ד"ר ג'ייסון פונג – אפקט וורבורג – סרטן 14

מקור

אפקט וורבורג מתייחס לעובדה שתאי סרטן, במידה מסוימת בניגוד להגיון, מעדיפים את תהליך התסיסה כמקור לאנרגיה במקום את המסלול המיטוכונדריאלי היעיל יותר של זרחון חמצוני (OxPhos). עמדנו על כך בפוסט הקודם שלנו.

ברקמות רגילות, תא יכול להשתמש ב OxPhos אשר מייצר 36 ATP או בגליקוליזה אנאירובית אשר נותנת 2 ATP. אנאירובי פירושו "ללא חמצן" וגליקוליזה פירושה "שריפת גלוקוז". עבור אותה מולקולת גלוקוז, אפשר לקבל פי 18 יותר אנרגיה באמצעות חמצן במיטוכונדריה לעומת גליקוליזה אנאירובית. רקמות רגילות משתמשות במסלול הפחות יעיל רק בהעדר חמצן – למשל השרירים במהלך ריצה. כך נוצרת חומצה לקטית שגורמת לכאבי שרירים.

עם זאת, סרטן הוא שונה. אפילו בנוכחות חמצן (ומכאן אירובי לעומת אנאירובי), הוא משתמש בשיטה פחות יעילה של ייצור אנרגיה (גליקוליזה, לא זרחון). זה נמצא כמעט בכל הגידולים, אבל למה? כיוון שיש מספיק חמצן זה נראה טיפשי, כי אפשר לקבל יותר ATP באמצעות OxPhos. אבל זה לא יכול להיות טיפשי, כי זה קורה כמעט בכל תא סרטני בהיסטוריה. זה ממצא מדהים שהפך לאחד מ"סימני ההיכר של סרטן" כמפורט לעיל. אבל למה? כאשר משהו נראה טיפשי, אבל קורה בכל מקרה, זה בדרך כלל מצביע על כך שאנחנו הטיפשים על חוסר ההבנה. לכן אנחנו צריכים לנסות להבין את זה ולא לפטור אותו כמשהו משונה בטבע.

עבור אורגניזמים חד תאיים כחיידקים, קיים לחץ אבולוציוני לשכפל ולגדול כל עוד יש חומרים מזינים. חישבו על תאי שמרים על חתיכת לחם. הם גדלים כמו משוגעים. שמרים על משטח יבש כמו דלפק המטבח הם נשארים רדומים. ישנם שני גורמים חשובים מאוד של צמיחה. כדי לגדול צריך לא רק אנרגיה, אלא גם חומרי גלם לבניין. חשבו על בית לבנים. צריכים עובדי בניין, אבל גם לבנים. באופן דומה, התאים צריכים את אבני הבניין הבסיסיות (חומרים מזינים) כדי לגדול.

עבור אורגניזמים רב תאיים, יש בדרך כלל הרבה חומרים מזינים המרחפים מסביב. תא הכבד, למשל, מוצא הרבה חומרים מזינים בכל מקום. הכבד אינו גדל כי הוא לוקח את החומרים המזינים האלה רק כשגורמי גדילה מגרים אותו. באנלוגית הבית שלנו, יש הרבה לבנים, אבל מנהל העבודה אמר לעובדי הבנייה לא לבנות. אז שום דבר לא נבנה.

תיאוריה אחת אומרת כי ייתכן שתא סרטני משתמש באפקט ורבורג לא רק כדי לייצר אנרגיה, אלא גם  כמצע הדרוש לגדול. כדי שתאים סרטניים יתחלקו, הם זקוקים לרכיבים תאיים רבים, הדורשים אבני בניין כמו אצטיל-קו-A, אשר ניתן להפוך לרקמות אחרות כמו חומצות אמינו ושומנים.

לדוגמה, פלאמיטאט, המרכיב העיקרי בקרום התא זקוק ל 7 ATP של אנרגיה, וגם ל-16 פחמנים שיכולים לבוא מ-8 Acetyl-COA. זירחון חימצוני (OxPhos) מספק הרבה ATP, אבל לא הרבה אצטיל-COA כי כולם נשרפים לאנרגיה. אז אם שורפים את כל הגלוקוז לאנרגיה, אין אבני בניין כדי לבניית תאים חדשים. עבור פלמיטאט, מולקולת גלוקוז אחת תספק פי 5 מהאנרגיה הדרושה, אבל יהיה צורך ב-7 גלוקוז כדי ליצור את אבני הבניין. לכן, עבור תאים סרטניים מתחלקים, יצירת אנרגיה טהורה אינה מצויינת לצמיחה. במקום זאת, הגליקוליזה האאירובית, המייצרת גם אנרגיה וגם מצע, תגדיל למקסימום את קצב הצמיחה וההתרבות.

זה עשוי להיות חשוב בסביבה מבודדת, אבל סרטן לא צומח בצלחת פטרי. במקום זאת, החומרים המזינים הם גורם מגביל בגוף האדם – יש שפע של גלוקוז וחומצות אמינו בכל מקום. יש הרבה אנרגיה זמינה ואבני בניין ולכן אין לחץ סלקטיבי למיקסום תפוקת ה ATP. ייתכן שתאים סרטניים אולי משתמשים בחלק מהגלוקוז לאנרגיה ובחלק עבור ביומסה לתמיכה בהרחבה. במערכת מבודדת, זה הגיוני להשתמש בכמה משאבים ללבנים ובחלק אחר עבור פועלי בניין. עם זאת, הגוף אינו מערכת כזו. תאי סרטן השד המתפתחים, למשל, יש גישה לזרם הדם, שבו יש גלוקוז לאנרגיה וחומצות אמינו ושומן לבניית תאים.

זה גם לא עושה שום הגיון של קישור להשמנת יתר, שם יש המון אבני בניין מסביב. במצב זה, הסרטן צריך למקסם את אנרגיית הגלוקוז, שכן הוא יכול בקלות להשיג אבני הבניין. לכן, ניתן להתווכח אם ההסבר הזה על אפקט ורבורג ממלא תפקיד כלשהו במוצא הסרטן.

אבל יש תוצאה מעניינת. מה אם מאגרי המזון ירדו משמעותית? כלומר, אם נוכל לגרום לחיישנים המזינים שלנו לאותת 'אנרגיה נמוכה', הרי התא אז יעמוד בלחץ סלקטיבי למקסם את ייצור האנרגיה (ATP) הפוחת מהגליקוליזה האנאירובית המועדפת על הסרטן. אם אנו מורידים אינסולין ו mTOR, תוך הגדלת AMPK. יש מניפולציה דיאטית פשוטה שעושה את זה – צום. דיאטות קטוגניות, תוך הפחתת אינסולין, ימשיכו להפעיל את החיישנים המזינים האחרים mTOR ו-AMPK.

גלוטמין

תפיסה מוטעית נוספת של אפקט ורבורג היא שתאי סרטן יכולים להשתמש בגלוקוז בלבד. זה לא נכון. יש שתי מולקולות עיקריות שניתן לפרק בתאי יונקים – בנוסף לגלוקוז גם גלוטמין מחלבון. מטבוליזם גלוקוז משובש בסרטן, אבל כך גם מטבוליזם של גלוטמין. גלוטמין היא חומצת האמינו הנפוצה ביותר בדם וסוגים רבים של סרטן נראים "מכורים" לגלוטמין לשם הישרדות והתפשטות.

ההשפעה נראית יותר בקלות בסריקת טומוגרפיה פליטת פוזיטרון (PET). סריקת PET היא צורה של הדמיה הנמצאת בשימוש נרחב באונקולוגיה. נותב מוזרק לגוף. הסריקה הקלאסית של PET השתמשה בפלואוריד-18 fluorodeoxyglucose י (FDG) שהיא גרסה של גלוקוז רגיל אשר מסומן  רדיואקטיבית כך שהוא מזוהה על ידי סורק PET.

רוב התאים לוקחים גלוקוז בקצב נמוך יחסית. עם זאת, תאים סרטניים שותים את הגלוקוז כמו שגמל שותה מים לאחר מסע במדבר. תאים אלה עם גלוקוז מסומן נצברים ברקמה סרטנית וניתן לראותם כאתרים פעילים של גידול סרטני.

בדוגמה זו של סרטן הריאה, שטח גדול בריאה שותה גלוקוז כמו משוגע. זה מוכיח כי תאים סרטניים הם הרבה הרבה יותר להוטים אחר גלוקוז מאשר רקמות רגילות. עם זאת, יש דרך אחרת לעשות את סריקת PET, וזה להשתמש בחומצה האמינית גלוטמין מסומנת. זה מדגים עד כמה תאי סרטן נלהבים אחר גלוטמין. ואכן, כמה סוגי סרטן לא יכולים לשרוד ללא גלוטמין ונראים כ"מכורים" אליו.

כאשר ורבורג עשה את התצפיות המעשיות שלו על תאי סרטן וחילוף חומרים של גלוקוז בשנות השלושים, רק ב 1955 הארי איגל ציין כי כמה תאים בתרבית צורכים גלוטמין בשיעור של פי 10 יותר מאשר חומצות אמינו אחרות. מחקרים מאוחרים יותר בשנות ה-70 הראו שזה נכון גם לגבי תאים סרטניים רבים. מחקרים נוספים הראו כי גלוטמין מומר ללקטט, מה שנראה כבזבוז. במקום לשרוף אותו כאנרגיה, גלוטמין שונה ללקטט, לכאורה מוצר פסולת. זה היה אותו תהליך 'בזבזני' שנראה בגלוקוז. סרטן שינה גלוקוז ללקטט ולא קיבל את מלוא האנרגיה מכל מולקולה. גלוקוז מספק את המיטוכונדריה עם מקור של אצטיל-COA וגלוטמין מספק מאגר של אוקסלואצטאט (ראה תרשים). זה מספק את הפחמן הדרוש כדי לשמור על ייצור ציטראט בשלב הראשון של מחזור TCA.

לסוגי סרטן מסוימים יש רגישות גבוהה להרעבת גלוטמין. במבחנה, סרטן הלבלב, סרטן המוח ולוקמיה מיאלוגנית אקוטית לרוב מתים בהעדר גלוטמין. הרעיון הפשוט שתזונה קטוגנית עלולה "להרעיב" את הסרטן מגלוקוז אינו מקיים את העובדות. ואכן, בגידולים מסוימים, גלוטמין הוא מרכיב חשוב יותר.

מה כל כך מיוחד בגלוטמין? אחת התצפיות החשובות היא כי mTOR complex 1, או mTORC1 הוא הרגולטור הראשי של ייצור החלבון ומגיב לרמות גלוטמין. בנוכחות חומצות אמינו מספיקות, מתרחש איתות גורם גדילה דרך מסלול הצמיחה של גורם גדילה דמוי אינסולין (IGF)-PI3K-Akt.

מסלול איתות זה PI3K הוא קריטי הן לבקרת צמיחה והן למטבוליזם של גלוקוז, ומדגיש שוב את הקשר ההדוק בין צמיחה לבין זמינות של חומרים מזינים / אנרגיה. תאים לא רוצים לגדול, אלא אם כן הם מוזנים.

אנו רואים זאת בחקר האונקוגנים, שרובם שולטים באנזימים הנקראים טירוזין קינז. אחת התכונות הנפוצות של איתות טירוזין קינאז הקשור להתפשטות תאים הוא ויסות חילוף החומרים של גלוקוז. זה לא קורה בתאים נורמליים שאינם מתרבים. אונקוגן ה-MYC רגיש במיוחד לירידה בגלוטמין.

הנה מה שאנחנו יודעים על תאים סרטניים:

  1. עוברים מייצור אנרגיה יעיל יותר של OxPhos לתהליך יעיל פחות, למרות שחמצן זמין חופשי.
  2. צריכים גלוקוז, אבל גם צריכים גלוטמין.

אבל שאלת מיליון הדולר עדיין נשארת. למה? זה אוניברסלי מכדי להיות סתם מזל. זה גם לא רק מחלה תזונתית, שכן דברים רבים, כולל וירוסים, קרינה מייננת וחומרים מסרטנים כימיים (עישון, אסבסט) גורמים לסרטן. אם זה לא רק מחלה תזונתית, אז פתרון תזונתי גרידא אינו קיים. ההיפותזה שעושה את ההיגיון מבחינתי היא זו. תא הסרטן אינו משתמש בדרך יעילה יותר, כי הוא אינו יכול. אם המיטוכונדריה פגומה או סנסנסית (ישנה), אזי התאים יחפשו נתיבים אחרים. זה מניע תאים לאמץ מסלול פילוגנטי עתיק של גליקוליזה אירובית על מנת לשרוד. עכשיו, אנחנו מגיעים לתיאוריות תורשתיות של סרטן.

מודעות פרסומת

להשאיר תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת גוגל פלוס

אתה מגיב באמצעות חשבון Google+ שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

מתחבר ל-%s