ד"ר ג'ייסון פונג – אוטופאגיה במחלות האדם – MTOR / אוטופגיה 2

פוסט זה מוגש כשירות לציבור. הזכויות על התוכן שייכות לכותב הפוסט המקורי. את הפוסט המקורי ניתן למצוא בכתובת הזאת.

תרגום: מיכל גביש.

אוטופגיה, תהליך הניקוי התאי, מופעל בתגובה לסוגים מסוימים של לחץ מטבולי, כולל מניעת מזון, מחסור בגורם גדילה והיפוקסיה. גם בלי מיחזור מספק, כל תא יכול לפרק חלקים תת תאיים ולמחזר אותם לחלבונים חדשים או לאנרגיה, כנדרש, כדי לשרוד. זה מסביר את המצאות mTOR ואוטופגיה בכל אורגניזם, משמרים ועד לבני אדם. מחקרים על מוטציות בבעלי חיים מסוגים שונים כמו שמרים, ריריות, צמחים ועכברים מראים כי השמטת גנים הקשורים לאוטופגיה (ATG) בבעלי חיים במידה רבה סותרת חיות. כלומר, רוב החיים על פני כדור הארץ אינם ישרדו בלי אוטופגיה.

אינסולין וחומצות אמינו (באמצעות mTOR) הם המווסתים העיקריים של ATGs. אלה גם שני החיישנים התזונתיים הראשוניים ביותר. כאשר אנו אוכלים פחמימות עולה האינסולין. כאשר אנו אוכלים חלבון, הן האינסולין והן mTOR עולים. כאשר החיישנים התזונתיים חשים בחומרים מזינים,  כמובן,  הם מאותתים לגוף שלנו לגדול עוד, לא לקטון. כך חיישנים מזינים מכבים אוטופגיה, שהוא בעיקר קטבולי (פירוק) לעומת תהליך אנבולי (בניה). עם זאת, יש רמה בסיסית נמוכה של אוטופגיה המתרחשת כל הזמן, הפועלת כסוג של תחזוקת הגוף.

תחזוקת התא

התפקידים העיקריים של אוטופגיה הם:

– להסיר חלבונים ואברונים פגומים

– למנוע הצטברות תלכידי חלבונים פגומים

– להסיר פתוגנים פנים תאיים

מנגנונים אלה הם חלק במחלות רבות הקשורות להזדקנות – טרשת עורקים, סרטן, אלצהיימר, מחלות נוירודגנרטיביות (פרקינסון). זוהי תחזוקה תא בסיסית המבטיחה את איכות החלבונים בגוף שלנו. עכברים שיש להם מוטציה גנטית כך שהם ללא ATGs מייצרים עודף חלבונים בתוך התאים. יותר מדי חלבון, חלבונים פגומים שאינם מתפרקים. זה כמו הגרוטאות שיש לך במרתף. אם יש לך כמה רהיטים ישנים, שבורים, אתה כנראה צריך להעיף אותם לפח האשפה. אם תשמור אותם במרתף, בקרוב הבית שלך יתחיל להיראות כמו תוכנית הטלוויזיה "האגרן". יש תהליך קשור הנקרא מיטופוגיה לסלוק האברונים החריגים (המיטוכונדריה, במקרה זה).

בסרטן, מקובל כי אוטפגיה יכולה לדכא את תחילת ייצור הגידול. כיוון שאוטופגיה חוסמת צמיחה ומגבירה פירוק של חלבונים, זה הגיוני לגמרי. בתאים סרטניים, למשל, יש לעתים קרובות רמות נמוכות בהרבה של אוטופגיה בסיסית מאשר בתאים נורמליים. רבים מהאונקוגנים הנחקרים ביותר ומגנים מדכאי גידול קשורים באופן הדוק עם אוטופגיה.

לדוגמה, ידוע ש-PTEN  – גן מדכא גידול – חוסם PI3K/Akt המפעיל אוטופגיה. המוטציות ל-PTEN, נפוצות מאוד בסרטן, ובכך מובילות לרמות נמוכות יותר של אוטופאגיה ולסיכון מוגבר לסרטן. עם זאת, נראה כי זאת חרב פיפיות. עם התקדמות הסרטן, אוטופגיה עשויה לעזור לסרטן לשרוד, בדיוק כפי שהוא מסייע לכל התאים לשרוד בתנאי עקה.

בתקופות של מעט חומרים מזינים, אוטופגיה מפרקת חלבונים לחומצות אמינו, אשר עשויים לשמש עבור אנרגיה. סרטן, שעלול לגדול במהירות רבה מאוד מעבר לאספקת הדם שלו, עשוי להעזר לשם כך דרך הגברת האוטופאגיה, אשר יספק לו את האנרגיה הרבה הנדרשת וייסע להתמודד עם העקה.

תחום עניין נוסף הוא מחלות נוירודגנרטיביות של מחלת האלצהיימר, מחלת פרקינסון והקוריה של הנטינגטון. בעוד כל אלה מתבטאות באופן שונה, אלצהיימר עם אבדן זיכרון ושינויים קוגניטיביים אחרים, פרקינסון עם אבדן תנועה רצונית ורעידות והנטינגטון עם תנועות לא רצונית, כולן חולקות דמיון פתולוגי מסויים.

כל המחלות האלה מאופיינות בהצטברות מופרזת של חלבונים בתוך הנוירונים ומובילים לתפקוד לקוי ובסופו של דבר למחלה. לכן, כישלון של מסלולי פירוק חלבון עשויים לשחק תפקיד חשוב מאוד במניעת מחלות אלה. עם זאת, התפקיד המדויק של אוטופגיה במחלות אלה עדיין לא מוגדר. יתר על כן, עוד מחקרים מראים השפעה של תפקוד המיטוכונדריה כמסלול מפתח בהתפתחות של מחלות נוירודגנרטיבית.

מחקרים על בני אדם קשה לעשות בגלל מסלולים מצטלבים מרובים. העדויות הברורות ביותר בדרך כלל מגיעות מתרופות שיכולות לשנות מסלול אחד בכל פעם. מעכבי mTOR (רפאמיצין, איוורולימוס) מפעילים אוטופגיה על ידי חסימת mTOR. זכרו כי mTOR הוא חיישן מזון, בעיקר של חומצות אמינו. אם נאכל חלבון, mTOR עולה, מסלולי הצמיחה יוכלו להמשיך. אם אין חומרים מזינים שנאכלים, mTOR יורד, אוטופגיה עולה. רפאמיצין חוסם mTOR, מרמה את הגוף לחשוב כי אין חומרים מזינים וזה מגביר אוטופגיה.

תרופות אלו נמצאות בשימוש בעיקר בגלל ההשפעות האנטי חיסוניות שלהם בהשתלות. מעניין לציין, כי רוב מדכאי מערכת החיסון מגדילים את הסיכון לסרטן בזמן שרפאציצין לא. במקרים מסוימים של סרטן, מעכבי mTOR הראו השפעות אנטי-סרטנית.

מטפורמין, תרופה נפוצה המשמשת לטיפול בסוכרת סוג 2, גם היא מפעילה אוטופגיה אבל לא דרך mTOR. היא מגבירה AMPK, מולקולה המסמנת את מצב האנרגיה של התא. אם AMPK גבוה, התא יודע כי אין לו מספיק אנרגיה ומגביר אוטופגיה. AMPK חש ביחס ADP/ATP, ובכך יודע את רמות האנרגיה התאית – סוג של מד הדלק אבל הפוך. AMPK גבוה, מצב אנרגיה תאית נמוכה. רמות גבוהות AMPK ישירות ובעקיפין מפעילות אוטופגיה, וגם את הייצור המיטוכונדריאלי.

מיטופגיה הוא סיקול סלקטיבי המבדיל בין מיטוכונדריה פגומים או מתפקדים. מיטוכונדריה הם החלקים בתא המייצרים אנרגיה – מיפעלי אנרגיה. אם הם אינם פועלים כראוי, תהליך המיטופגיה מסמן אותם להשמדה. הרגולטורים הקריטיים של תהליך זה כוללים את הגן המדכא גידולים PTEN. זה עשוי בתחילה להיראות רע, כי זיכרו שבאותו הזמן שהמיטופגיה גדלה, מיטוכונדריה חדשים  מתעוררים לגדול. AMPK למשל, ימריץ מיטופגיה כמו גם צמיחה מיטוכונדריה חדשים – למעשה החלפת המיטוכונדריה הישנים עם חדשים בתהליך חידוש. זה פנטסטי – למעשה שיפוץ מלא של מאגר המיטוכונדריה. לשבור את המיטוכונדרון הישן, הפגום, ולעורר את הגוף לבנות חדשים. זוהי אחת הסיבות לכך שמטאפורמין מקודם בדרך כלל כתרכובת אנטי אייג'ינג – לא כל כך בגלל השפעותיו על הסוכר בדם, אלא בגלל השפעתו על AMPK ואוטופגיה.

שימו לב כיצד mTOR הוא החיישן התזונתי המרכזי ביותר בהשפעה על אוטופגיה. mTOR ממזג אותות מאינסולין, חומרים מזינים (חומצות אמינו או חלבון תזונתי) וממד הדלק של התא, AMPK (כל האנרגיה כולל שומנים) כדי לקבוע אם התא צריך להתחלק ולצמוח, או להתכרבל ולנמנם. עודף חומרים מזינים – לא רק פחמימות, אלא כל החומרים המזינים, עשויים לעורר את מערכת mTOR ובכך לכבות אוטופגיה, להעביר את הגוף למצב צמיחה. זה מעודד צמיחה של תאים, אשר, כפי שאחזור לעתים קרובות, הוא בדרך כלל לא טוב למבוגרים.

מסלולים אלה הם מרכזיים לחיים על פני האדמה, כי הם מקשרים בין מצב התזונה לבין צמיחה. עבור אורגניזמים חד תאיים, אם אין להם מספיק חומרים מזינים, הם פשוט נכנסים לשלב תרדמה. תחשבו על שמרים. אם אין להם מזון, הם פשוט מתייבשים לנבג. כאשר הם נקלעים למים, הם פורחים ומתחיל לגדול. כך עובש שיושב אצלך בבית במצב יבש הוא אינו פעיל. אם הוא נוחת על לחם, הוא מתחיל לגדול לעובש המוכר. הם גדלים רק כאשר יש מספיק חומרים מזינים ומים.

באורגניזם רב תאי, הרבה יותר קשה לסנכרן את זמינות החומרים המזינים ואיתות הצמיחה. ראו  חיה כמו אדם. אנו נועדנו לחיות במשך ימים או שבועות ללא מזון – להתקיים על אנרגית המזון המאוחסן בשומן הגוף שלנו. עם זאת, כאשר האוכל נדיר, אנו לא רוצים לגדול מהר ולכן אנו רוצים חיישני מזון אשר מחוברים ישירות לנתיבי הצמיחה. שלושת המרכיבים העיקריים הם:

  1. mTOR – רגיש לחלבון ממזון
  2. -AMPK – "מד דלק הפוך" של התא
  3. – אינסולין – רגיש לחלבון ולפחמימות

כאשר חיישני מזון אלה מזהים זמינות נמוכה של אנרגיה, הם אומרים לתאים שלנו להפסיק לגדול ולהתחיל לפרק חלקים מיותרים – זהו מסלול ניקוי עצמי של אוטופגיה. הנה החלק הקריטי. אם יש לנו מחלות של צמיחה מופרזת, אז אנחנו יכולים להפחית את האיתות לצמוח על ידי הפעלת חיישני מזון אלה. רשימה זו של מחלות כוללת – השמנת יתר, סוכרת מסוג 2, מחלת אלצהיימר, סרטן, טרשת עורקים (התקפי לב ושבץ), תסמונת שחלות פוליציסטיות, מחלת כליות פוליציסטית ומחלות כבד שומני, בין היתר. כל המחלות הללו מצייתות להתערבות תזונתית, לא לתרופות.

מודעות פרסומת

להשאיר תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת גוגל פלוס

אתה מגיב באמצעות חשבון Google+ שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

w

מתחבר ל-%s