ד"ר ג'ייסון פונג – מיטת סדום של גנטיקת הסרטן

פוסט זה מוגש כשירות לציבור. הזכויות על התוכן שייכות לכותב של הפוסט המקורי. את הפוסט המקורי ניתן למצוא בכתובת הזאת.

תרגום: מיכל גביש.

במיתולוגיה היוונית, פרוקרוסטוס, בנו של פוסידון (אל הים), הזמין לעתים קרובות עוברי אורח למנוחת לילה בביתו. אם האורח היה גבוה מדי למיטה, היה חותך את איבריו כך שהמיטה תתאים לו בדיוק. אם היה קצר מדי, היה מותח אותו כך שהמיטה תתאים בדיוק. ההוגה והפילוסוף העכשווי הגדול נסים ניקולס טאלב משתמש לעתים קרובות באלגוריה זו, אך ראוי גם לתאר כיצד העובדות עוותו כך שיתאימו לתיאורית תורת המוטציה הסומטית (SMT)

הבסיס של SMT (מוטציות גורמות לסרטן) הונח לראשונה בשנת 1914, על ידי תיאודור בובי בספרו 'המקור של גידולים ממאירים', אשר הניח כי הרכב של פגמים כרומוזומליים עלול לגרום לסרטן. בהסתכלו על רטינובלסטומה, גידול נדיר בעין, הציע אלפרד קנודסון כי מוטציה אחת עלולה לגרום לסרטן.

תגלית הסליל הכפול של הדנ"א בשנות החמישים על ​​ידי ג'יימס ווטסון ופרנסיס קריק הבעירה אש תחת המחקר הגנטי, מה שהפך תיאוריה זו להשערה השלטת בחקר סרטן במשך מחצית המאה הבאה. ברור, לכמה גידולים יש נטייה גנטית לעבור במשפחות. אבל 90-95% של סוגי הסרטן לא נופלים בקטגוריה זו – הם "ספוראדים". אבל זה לא מפריע לחוקרי סרטן ולרופאים מלמתוח את העובדות על הסרטן כך שיתאימו לנרטיב של 'מוטציה גנטית אקראית'.

גילוי אונקוגנים וגנים מדכאי גידול עוררו תקווה שסרטן נגרם רק על ידי מוטציה גנטית פשוטה אחת שניתן לכוון ולתקן. במקרה של לוקמיה מיאלוגנית כרונית, זה כנראה נכון, עם הפרעה כרומוזומלית אחת המובילה למחלה. מוטציה גנטית אחת יכולה להאיץ את גני הגידול (אונקוגנים) או להסיג את הבלמים מגנים מדכאים, עם אותו אפקט של צמיחה בלתי מבוקרת. אבל קיימת בעיה. בין השנים 1980 ו-1990 זוהו מאות רבות של גנים פוטנציאלים כאלה. אם זה נכון, אז למה לא כולם מקבלים סרטן?

תיאוריית מוטציה יחידה זאת נחשבה פשטנית מדי לסוגי הסרטן הנפוצים ביותר, מה שהוביל ל"השערת שתי המכות", תיאוריה שלמדתי בבית הספר לרפואה בתחילת שנות ה-90. לסרטן יש מוטציות גנטיות, אך לא היה ברור כלל שמוטציות אלה היו האחראיות העיקריות לגרימת סוגי הסרטן השונים (ראה פוסט קודם – סרטן וגנטיקה).

אם כך, כמה שינויים גנטיים נחוצים עבור סוגי סרטן אלה? ב-1988 החל ברט ווגלשטיין, בבית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס, לחקור את השאלה. סרטן הראה התקדמות באופן מסודר יחסית. גילוי של נגעים טרום סרטניים, למשל, בסרטן צוואר הרחם, איפשר את פיתוח משטח PAP. היה זמן השהייה ארוך בין תאים חריגים שזוהו לבין סרטן אמיתי, שבמהלכו אפשר היה לטפל כדי להמנע מהרעה במחלה.

NEJM 11 אוקטובר, 2017. רפואה ונתונים חברתיים

סרטן המעי הגס מראה את אותה התקדמות מסודרת – מפגיעה לא פולשנית, ראשונית, הנקראת אדנומה עד לסרטן. זו הסיבה לכך שבדיקות קולונוסקופיה מומלצות – כדי לתפוס נגעים טרום סרטניים אלה ולהתמודד איתם לפני שהם הופכים לסרטן. ואכן, סרטן המעי הגס לבדו אצל בעלי השמנת יתר מראה ירידה בשכיחות, אולי בגלל שהמעקב עליו נפוץ. בשימוש בסרטן המעי הגס כבמודל, הראה פוגלשטיין כי מוטציות גנטיות נצברות במקביל להתקדמות הקלינית. על ידי התערבות מוקדמת והסרת נגעים טרום סרטניים, אפשר לקוות שתמנע בעתיד המחלה הפולשנית.

מוטציה אחת לא מספיקה לגרום לסרטן כשלעצמה. אבל כאשר תא צובר מוטציה שנייה או שלישית, הוא מתקרב יותר ויותר להפוך לסרטני. אם נוכל לזהות את המוטציות האלה או 2 או 3, שוב יש לנו מטרה לטיפול. בשנת 2003 הושלם פרויקט הגנום האנושי – המירוץ לפענוח הקוד הגנטי המלא של האדם. באמצעות גנום "נורמלי" זה, פרויקט שאפתני יותר, אטלס הגנום לסרטן, יכל להשוות בין תאי סרטן לתאים נורמליים ולחפש מוטציות שכיחות.

את האופטימיות לעתיד הטיפול בסרטן אי אפשר היה לדכא. ג'יימס ווטסון, חוקר דנ"א וחתן פרס נובל, כתב ב-2009 כי "כדי להילחם בסרטן יש לדעת את האויב". TCGA היה הלוחם בסרטן המיוחל שידע את האויב והביא את הקרב אליו. הוא כתב כי "הבסת הסרטן כעת היא שאיפה מציאותית, משום שבסופו של דבר אנחנו מכירים את המאפיינים הגנטיים והכימיים האמיתיים שלו". ווטסון, חבר המועצה הלאומית המייעצת לסרטן מאז ימי הנשיא ניקסון, היה סוף סוף מלא תקווה לעתיד.

אבל לא כולם השתכנעו. ג'ורג' מיקלוש אמר ב-2005 שעלינו "לרסן עצמכם ולהתכונן לדברים רציניים 'יותר מכך'". הנקודה שלו, שלא הוערכה אז כראוי, היתה שפרויקט על חדש זה הוא רק השיא האולטימטיבי והמשך הקו חסר התוחלת של המחקר, שעד כה לא הגיע לשום מקום. הישרדותם של חולי סרטן קפאה מ-1977 ל-1997, 25 שנים שבהן מוות ממחלת לב ומשבץ ירד ב-50%. מנקודת המבט של מלחמתו של ניקסון בסרטן, נראה שאנחנו מפסידים.

כל תחומי הטכנולוגיה – ביוטכנולוגיה, גנטיקה, מחשבים, מוליכים למחצה, התקדמו בקצב שלא נראה קודם לכן בהיסטוריה האנושית.  רשת התיקשורת (האינטרנט) התפתחה במהירות מסחררת. כוח המיחשוב הוכפל כל 18 חודשים בערך. המסע לחלל הפך למציאות.

אבל סרטן? סרטן היה הילד הבעייתי. זה לא שלא היינו ממוקדים בבעיה. מחקר הסרטן בלע כבר מאות מיליארדי דולרים, אך סוגי הסרטן הנפוצים היו קטלניים כתמיד. חקר הסרטן התמקד באופן חלקי בחיפוש אחר אונקוגנים וגנים מדכאי גידולים. זה לא כאילו לא היו חוקרים. עד 2004, פורסמו ב PubMed י 1.56 מיליון מאמרים על סרטן. 1.56 מיליון! תקציב המכון הלאומי לסרטן לשנת 2004 עמד על 4.7 מיליארד דולר. אם מוסיפים תרומות ודרכי מימון אחרים כולל תרופות, זה 14.4 מיליארד דולר. לא, הבעיה לא היתה מחסור בכסף או בחוקרים. זה היה היעדר רעיונות רעננים.

העלות נאמדה ב-1.35 מיליארד דולר במשך 9 שנות הפרויקט. ד"ר קרייג ונטר, שזה עתה השלים את פרויקט הגנום האנושי, קבע כי "הפניית מיליארד או שניים של דולרים מתחומי מחקר אחרים, כאשר לא ברור איזו תשובה נקבל, יכולה לתרום לדרכים טובות יותר להאיץ את מחקר הסרטן" . נביא הוא כן. מקיים הוא לא ולא. כבר היה ידוע בתחילת הפרויקט כי גידולים עוברים מוטציה במהירות, ושני תאים אפילו באותו גידול עשויים להיות עם מוטציות שונות לחלוטין. בניו יורק טיימס, ד"ר ביילין המודאג אמר "אנחנו יכולים להוציא 2 מיליארד דולר על משהו ולקבל הרבה נתונים, אבל אני לא משוכנע שזה יועיל לנו במיוחד".

כאשר החלו לקדד נתונים ראשוניים האלה, החלו הדימויים הראשונים על גודל האתגר לחלחל. בסרטן השד או בסרטן המעי הגס, התאים לא היו 2 או 3 או 4 מאותן מוטציות, הם היו  50-80 מוטציות. גם בסרטן המוח, אשר נוטה להתרחש בחולים צעירים היו 40-50 מוטציות. אבל אפילו יותר גרוע, המוטציות היו שונות בין סוגי הסרטן. בשני סרטן השד קליניים זהים יהיה בכל אחד 50-80 מוטציות, אבל 50-80 מוטציות שונות לחלוטין זה מזה! זה היה בית משוגעים גנטי.

אבל המוח רואה את מה הוא רוצה לראות. חוקרי הסרטן ראו מוטציות גנטיות בכל מקום, וכך SMT התאים למיטת פרוקרוסטאן. במקום מוטציות בודדות, הם קבצו אותם ב'מסלולי' מוטציות, כך שניתן לזהות מוטציות מרובות בתוך מסלול יחיד כבעיה אחת. ואז, למוטציות מסוימות לא היתה השפעה, ולכן היו מוטציות "מניעות" ומוטציות "נגררות", שלפתע לא נספרו. עם כל עבודת פרוקרוסטאן זו, מחקרים העריכו כי לסרטן השד או לסרטן המעי הגס עדיין נדרשות כ 13 מוטציות מניעות. זה טוב יותר מאשר 50-80 מוטציות, אבל הרבה יותר גרוע מאשר תיאוריית 2 או 3 המכות של 1990.

אבל המוטציות בתוך הגידולים גם הן לא היו אחידות. במחקר של 210 סוגי סרטן אנושיים, ב-20 גידולים היו בין 10 ל-75 מוטציות, בעוד שב 73 לא היו כלל. לעזאזל. אם מוטציות גרמו לסרטן, איך ב 35% מהסרטן אין אפילו מוטציה אחת? זוהו 120 מוטציות מניעות שונות. לעזאזל. מעל מחצית מהגידולים היו עם מוטציות מניעות שונות לחלוטין.

אבל היתה עוד בעיה שאין להתגבר עליה. אם מוטציות גנטיות גרמו לסרטן, אז ברקמות נורמליות לא אמורות להיות מוטציות. אבל היו. בהרבה תאים נורמליים לא סרטניים היו מוטציות כמו בתאים סרטניים. בניתוח מפורט של 31,717 מקרים של סרטן בהשוואה לבקרות ללא סרטן מ-13 מחקרי גנום רחבים, "הרוב המכריע, אם לא כולם, של סטיות שנצפו בקבוצה שנפגעה מסרטן, נצפו גם בקרב נבדקים ללא סרטן , אם כי בתדירות נמוכה יותר".

היו יותר בעיות גנטיות בחולי סרטן, אין ספק, אבל לא בהרבה. היחס התמוה היה רק ​​1.25. יותר ויותר אנשים היו בעלי מוטציות בגנים שלהם, אך הם לא פיתחו סרטן. זו בעיה אמיתית. במילים אחרות, כן, לסרטן יש מוטציות. אבל לא, מוטציות אלה לא גרמו לסרטן. זה כמו לומר כי שחקני כדורסל מצויינים הם בגובה 2 מטר עם 2 ידיים. ללא יוצא מן הכלל. לכן, 2 ידיים ו-2 מטר מייצרים שחקן כדורסל נהדר. זוהי בעיה אם להרבה אנשים בגובה 2 מטר ובעלי 2 ידיים יש שאיפות בכדורסל. כן, לסרטן יש הרבה מוטציות. אבל כך גם להרבה תאים לא סרטניים.

בעיה עיקרית שנייה היא שתורת המוטציה הסומטית מתמקדת בעיקר במסה המקורית של הגידול. אבל זה לא מה שהורג בסרטן. סרטן הורג רק כאשר הוא מתפשט – גרורות. העובדות על סרטן נופלות רחוק, הרחק מחוץ ל"סרטן כאוסף מוטציות גנטיות אקראיות". עינינו את העובדות ככל האפשר כדי להתאימן לסיפור שנקבע מראש. הגיע הזמן לעזוב את מיטת פרוקרוסטאן.

מודעות פרסומת

להשאיר תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת גוגל פלוס

אתה מגיב באמצעות חשבון Google+ שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

מתחבר ל-%s