ד"ר ג'ייסון פונג – היפראינסולינמיה וסרטן – סרטן 2

פוסט זה מוגש כשירות לציבור. הזכויות על התוכן שייכות לכותב של הפוסט המקורי. את הפוסט המקורי ניתן למצוא בכתובת הזאת.

תרגום: מיכל גביש.

 

יש קשר חזק בין סרטן להשמנת יתר כפי שדובר בפוסט האחרון שלנו. כיוון שכבר כמה שנים אני מתפלמס על כך שהיפראינסולינמיה היא הסיבה להשמנת יתר ולסוכרת מסוג 2, יהיה זה רק הגיוני כי סביר שאחשוב שזה יכול למלא תפקיד גם בהתפתחות סרטן.

קשר זה ידוע כבר זמן רב למדי, למרות שהוא הוסתר במהירות בה הכריזו על הסרטן כמחלה גנטית של הצטברות מוטציות. מאחר שהשמנת יתר והיפראינסולינמיה הם בבירור לא מוטאגנים, קשר זה נשכח בקלות, אך עלה שוב כאשר התחילו לחשוב שוב ברצינות על הפרדיגמה של סרטן כמחלה מטבולית. לדוגמה, די פשוט לגדל תאי סרטן השד במעבדה. השיטה בוצעה בהצלחה במשך עשרות שנים. קחו תאי סרטן השד, הוסיפו גלוקוז, גורם צמיחה (EGF) ואינסולין. המון אינסולין. התאים יגדלו כמו עשבים שוטים באביב אחרי הגשם.

אבל מה קורה כאשר מנסים "לגמול" אותם מאינסולין? הם קמלים ומתים. ד"ר ווק סטמבוליק, חוקר סרטן בכיר, אומר שזה כמו "התמכרות (לאינסולין)".

אבל חכו רגע. רקמת שד רגילה אינה תלויה במיוחד באינסולין. קולטני האינסולין נמצאים בצורה בולטת יותר בתאי כבד ובתאי שרירי השלד, אבל בשד? לא כל כך. רקמת שד רגילה אינה זקוקה לאינסולין, אך תאי סרטן השד אינם יכולים לחיות בלעדיו.

בשנת 1990, חוקרים מצאו שתאי סרטן שד מכילים יותר מפי 6 קולטני אינסולין ממספר הקולטנים הרגיל ברקמת שד. זה בהחלט יסביר מדוע הם כה זקוקים לאינסולין. אולם לא רק סרטן השד מראה את זה, היפראינסולינמיה קשורה גם לסרטן המעי הגס, הלבלב והאנדומטריום.

רקמות רבות שאינן עשירות במיוחד בקולטנים לאינסולין מפתחות סוגי סרטן שמלאים בהם. חייבת להיות לכך סיבה, והסיבה ברורה למדי. גידול סרטני דורש גלוקוז כדי לצמוח – הן עבור אנרגיה והן כחומר גלם לבנייה – ואינסולין יכול לעזור להביא המון מזה.

אבל קיים עניין נוסף לגבי רמות אינסולין גבוהות – התפתחותו של  גורם גידול דמוי אינסולין 1 (IGF1). אינסולין מקדם סינתזה ופעילות הביולוגית של IGF1. זהו הורמון פפטידי שיש לו מבנה מולקולרי דומה מאוד לאינסולין והוא מווסת התפשטות תאים. הוא התגלה בשנות החמישים אולם הדמיון המבני לאינסולין לא פורסם רק שני עשורים מאוחר יותר. בגלל קווי דמיון אלה, אינסולין ממריץ בקלות גם IGF1.

הגיוני ביותר לקשר מסלול רגיש למזון כמו של אינסולין עם צמיחת תאים. כלומר, כאשר אוכלים, אינסולין עולה כי רוב הארוחות, למעט אולי שומן טהור, גורמות לאינסולין לעלות. זה מסמן לגוף שיש מזון זמין, וכי אנו צריכים להתחיל מסלול צמיחה תאי. אחרי הכל, זה לא הגיוני להתחיל לגדל תאים כאשר אין מזון זמין – כל התאים התינוקיים החדשים פשוט ימות. פאף…

זה נולד גם מתוך מחקרים קלסיים בבעלי חיים של השפעת רעב על גידולים. פרסום ראשון שנעשה בשנות הארבעים על ידי פייטון רוס ואלברט טננבאום, תיאר חולדות שיש להן גידול הנגרם על ידי וירוס, אשר שרדו רק אם קבלו מזון שהספיק להן בקושי. שוב, יש כאן סוג של הגיון. אם חיישני התזונה של החולדה מניחים שאין מספיק חומרים מזינים, כל מסלולי הצמיחה, כולל אלה של התאים הסרטניים, יעוכבו.

מחקרים בתרבית הראו בבירור כי גם אינסולין וגם IGF1 פועלים כגורמי גדילה המקדמים התפשטות תאים ומעכבים אפופטוזיס (מוות מתוכנן של תאים). מחקרים בבעלי חיים הראו כי גם השבתת קולטן IGF1 מראה צמצום בגידול. אבל הורמון נוסף מגרה את ההורמון IGF1 – הורמון הגדילה. אז, האם  הורמון הגדילה (GH) גם הוא רע?

ובכן, זה לא ממש עובד כך. יש איזון. אם יש עודף הורמון גדילה (מחלה הנקראת אקרומגליה) יש עודף IGF1. במצב נורמלי, הן אינסולין והן GH מעוררים IGF1. אבל אינסולין והורמון גדילה הם הורמונים הפוכים. זכרו כי הורמון הגדילה הוא אחד מההורמוני הקונטר רגולציה, כלומר הוא פועל הפוך מאינסולין.

אקרומגליה

כשאינסולין עולה, GH יורד. שום דבר לא עוצר את הפרשת ה-GH כמו אכילה. האינסולין פועל להעברת גלוקוז מהדם לתאים, ו-GH פועל בכיוון ההפוך – העברת גלוקוז מתוך תאי הכבד אל הדם לצורך אנרגיה. מכאן שאין כאן פרדוקס אמיתי. בדרך כלל, GH ואינסולין נעים בכיוונים מנוגדים, כך שרמות IGF1 הן יציבות יחסית למרות התנודות באינסולין וב-GH.

תחת תנאים של עודף אינסולין (היפראינסולינמיה) מקבלים רמות IGF1 מוגזמות ו GH נמוך. אם יש הפרשת GH פתולוגית (אקרומגליה) תקבלו את אותו מצב. מכיוון שזה קורה רק באותם גידולים נדירים ביתרת המוח, נתעלם מכך, שכן שכיחותו מחווירה בהשוואה למגיפת ההיפראינסולינמיה בציויליזציה המערבית הנוכחית.

הכבד הוא המקור למעל 80% במחזור IGF1, אשר הגירוי העיקרי לו הוא GH. עם זאת, בחולים עם צום כרוני או סוכרת מסוג 1, רמות אינסולין נמוכות גורמות לירידה ברצפטורי GH בכבד והפחתה בסינתזה וברמות בדם של IGF1.

בשנות השמונים נמצא כי גידולים מכילים פי שניים עד שלוש יותר קולטני IGF בהשוואה לרקמות רגילות. אך עדיין נמצאו יותר קשרים בין אינסולין לסרטן. PI3 קינאז (PI3K) שהוא שחקן נוסף בקשר זה של מטבוליזם, צמיחה ואיתות אינסולין, התגלה גם הוא בשנות ה-80 על ידי קנטלי ועמיתיו. בשנות התשעים התגלה כי PI3K משחק תפקיד ענק בסרטן, גם בקשר שלו לגן מדכא גידול הנקרא PTEN. בשנת 2012, דיווחו חוקרים ב New England Journal of Medicine כי מוטציות ב-PTEN הגדילו את הסיכון לסרטן, אך גם הורידו את הסיכון לסוכרת מסוג 2. מאחר שמוטציות אלה הגבירו את השפעת האינסולין, רמת הגלוקוז בדם ירדה. כהשגלוקוז בדם ירד, אבחון של סוכרת סוג 2 ירד כי זו ההגדרה. מוטציות PTEN הן מהנפוצות ביותר שנמצאות בסרטן.

עם זאת, מחלות של היפראינסולינמיה, כגון השמנת יתר עלו. הנקודה החשובה היא שסרטן גם הוא מחלה של היפראינסולינמיה. זאת לא הפעם היחידה שזה נאמר. מחקר נוסף משנת 2007 השתמש בסריקה רחבה של קשר גנומי כדי למצוא מוטציות גנטיות הקשורות לסרטן הערמונית. אחת מהמוטציות הללו גילתה סיכון מוגבר לסרטן, תוך הפחתת הסיכון לסוכרת מסוג 2.

יתר על כן, רבים מן הגנים המגבירים את הסיכון לסוכרת מסוג 2 נמצאים קרוב מאוד לגנים המעורבים בוויסות מחזור התא, או בהחלטה אם תאים יתרבו או לא. במבט ראשון, זה אולי לא הגיוני, אבל מבט נוסף מגלה את הקשר הברור. הגוף מקבל החלטה אם לגדול או לא. בזמנים של מחסור או רעב, אין יתרון לגדול, כי זה אומר שיש "יותר מדי פיות להאכיל". לכן, הדבר ההגיוני לעשות הוא להגדיל אפופטוזיס (מוות מתוכנן התא) כדי להסיר כמה מהתאים האלה.

אוטופגי הוא תהליך קשור שקיים כדי שהגוף ייפטר מאורגניזמים תת תאיים מיותרים. פיות נוספים האלה – כמו קרוב משפחה מתעלק שלא רוצה ללכת – מגורשים כי המשאבים נדירים. חיישני תזונה, כמו אינסולין ו mTOR (אשר נדבר עליו מאוחר יותר) הם קריטיים כדי לקבל את ההחלטה אם תאים צריך לגדול או לא.

ידוע כי אינסולין ו IGF1 משחקים תפקיד מכריע באפופטוזיס. ואכן, יש סף עבור IGF1. מתחת לרמה זו, תאים ייכנסו לאפופטוזיס, וכך IGF1 הוא גורם ההישרדות של תאים.

ישנם שני גורמים עיקריים בסרטן. ראשית – מה שהופך את התא לסרטני. שנית – מה שגורם לתא סרטני לגדול. אלו שתי שאלות נפרדות לחלוטין. בהתייחס לשאלה הראשונה, אינסולין אינו משפיע (עד כמה שאני יכול לומר). עם זאת, גורמים מסוימים מגבירים את צמיחת התאים הסרטניים. סרטן נגזר מרקמות רגילות, וגורמי גדילה עבור תאים אלה יגדילו את צמיחת הסרטן.

לדוגמה, רקמת השד רגישה לאסטרוגן (זה גורם לה לגדול). מכיוון שסרטן השד נגזר מרקמת שד רגילה, אסטרוגן יגרום גם לתאי סרטן השד לגדול. לפיכך, טיפולים כנגד אסטרוגן יעילים בסיוע לסרטן השד לא לחזור (למשל, טמוקסיפן, מעכבי ארומטאז). תאי הערמונית צריכים טסטוסטרון ולכן חסימת טסטוסטרון (למשל באמצעות סירוס) יעזור, גם, לטפל בסרטן הערמונית. הידיעה מה הופך את הרקמות לגידול הוא מידע בעל ערך שמוביל לריפוי סרטן קיים.

עכשיו, מה אם יש גורמי גדילה כללים היעילים כמעט בכל התאים? זה לא יענה על השאלה למה התפתח סרטן, אבל עדיין יהיה בעל ערך כטיפול נלווה לסרטן. אנחנו כבר יודעים שיש אות צמיחה שקיים כמעט בכל התאים. המסלולים האלה נשמרו במשך אלפי שנים כל הדרך חזרה לאורגניזמים חד תאיים. אינסולין (בתגובה לפחמימות וחלבונים, במיוחד בבעלי חיים). כן, אבל אפילו עתיק יותר ואולי יותר חזק, נמצא ה mTOR (בתגובה לחלבון).

ומה אם כבר ידענו כיצד להקטין את אותות הצמיחה הכלליים האלה (חיישנים מזינים)? זה יהיה נשק רב עצמה שלא ניתן לדמיין כדי למנוע ולעזור בטיפול בסרטן. למזלנו, שיטות אלה כבר קיימות, והן חופשיות. מה הן? (אם אתה עדיין לא יודע, אתה בטח קורא חדש)

צום. בום.

הפרק הבא: סרטן 3 – סרטן כמחלה אנדוקרינית

מודעות פרסומת

להשאיר תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת גוגל פלוס

אתה מגיב באמצעות חשבון Google+ שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

מתחבר ל-%s