השערת הכולסטרול והיפוטזת הקלוריות מתו – הגיע הזמן להתמקד באשם האמיתי: התינגודת לאינסולין

זה מוגש כשירות לציבור. הזכויות על התוכן שייכות לכותב של הפוסט המקורי. את הפוסט המקורי ניתן למצוא בכתובת הזאת.

תרגום: מיכל גביש.פוסט

עדויות שיצאו מראות כי עמידות לאינסולין הוא הגורם המנבא החשוב ביותר למחלות לב וכלי דם ולסוכרת מסוג 2.

הפחתה אגרסיבית של כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C) הייתה אבן הפינה של הקרדיולוגיה המונעת במשך עשרות שנים. סטטינים נמצאים בשימוש נרחב כפתרון למניעת מחלות לב בשל יכולתם להוריד LDL-C, "סמן חליפי" של מחלות לב וכלי דם (CVD). ואכן, הסטטינים הם מתרופות המרשם הנפוצות ביותר בעולם. אבל תופעה זו מעלה שתי שאלות: האם ההתלהבות מהורדת מסיבית של LDL-C מוצדקת והאם טיפול תרופתי עדיף משינוי באורח החיים?

במהלך השנים, ההנחיות רפואיות הגדילו ללא הרף את מספר האנשים שעבורם מומלץ טיפול בסטטינים. התומכים טענו שסטטינים הם 'מצילי חיים' ו'אנשים ימותו' אם לא יקחו את התרופה שלהם [1], [2]. חוקרים בולטים מאוניברסיטאות בעלות שם מכובד הכריזו ש"כל אחד מעל גיל 50" צריך להיות על סטטינים כדי להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם, וכי אפילו ילדים צעירים, גם בני 8, עם  LDL-C גבוה צריכים לקבל טיפול בסטטינים [3].

עם זאת, היתרון האמיתי של סטטינים בשינוי הסיכון ל CVD נחקר יותר ויותר על ידי עמיתים מכובדים של הקהילה הרפואית, וכך נוצרו מחלוקות מרות בין השורות. מספר קרדיולוגים טענו כי היתרונות של סטטינים היו מוגזמים יתר על המידה (במיוחד כמניעה ראשונית), בעוד הסיכונים שלהם אינם תמיד מודגשים. במקרים מסוימים, הספקנות לגבי הסטטינים הגיעו עד כדי קרבות מרים. יש הטוענים כי היתרונות בניסויים עם סטטינים נגועים ב'חסות התעשייה', מושפעים מ'רמייה סטטיסטית', ומתחברים ל'מתודולוגיה פגומה"[4], [5], [6].

אלה הקוראים תיגר על השערת הכולסטרול מואשמים בנתוני 'ליקוט דובדבנים'. למרבה האירוניה, חוקרי הפרו-סטטינים עצמם הם אלה האשמים בליקוט דובדבנים. מאמר שפורסם ב-Lancet בשנת 2016, נועד לשים סוף לדיון בסטטינים, לכאורה כדי להשתיק דעות מנוגדות [7]. עם זאת, למרות המיליארדים שהושקעו בפיתוח תרופות להפחתה דרסטית של LDL-C, לא קיימת עדות עקבית לתועלת קלינית שלהם בנוגע לאירועים או לתמותה.

לדוגמה, יש תיעוד של 44 ניסויים מבוקרים אקראיים (RCTs) של התערבות תרופתית או תזונתית להורדת LDL-C כמניעה ראשונית או משנית, אשר אינם מראים שום תועלת לגבי תמותה [8]. רוב הניסויים האלו לא הפחיתו אירועי CVD וכמה דיווחו על נזק משמעותי. עם זאת, מחקרים אלה לא קיבלו פרסום רב. יתרה מזאת, ניסוי ACCELERATE, מחקר אקראי עיוור שבוצע לאחרונה, לא הראה ירידה משמעותית באירועים או בתמותה ממחלות לב וכלי דם, למרות עלייה של 130% בכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL-C) וירידה של 37% ב LDL-C. התוצאה הממה מומחים רבים, שהציתו ספקנות מחודשת לגבי אמיתות השערת הכולסטרול [8].

כמו כן נראה כי אין ירידה מובהקת בתמותה ממחלות לב כליליות במדינות מערב אירופה מסטטינים למניעה ראשונית ומשנית [9]. לאחרונה, אנליזה פוסט-הוק לא הראתה שום תועלת לסטטינים (פרבסטטין) אצל קשישים עם היפרליפידמיה מתונה ויתר לחץ דם במניעה ראשונית, וכן עלייה לא משמעותית בתמותה מסיבות שונות בקרב מבוגרים בני 75 ומעלה. באופן מדאיג, הערכה של RCTs בחסות התעשייה הראתה שהגידול החציוני בתוחלת החיים של משתתפים שנבחרו בניסויי מניעה משניים שדבקו בסטטינים בכל יום במשך מספר שנים, היה ​​ארבעה ימים בלבד [11].

באופן דומה, הדיווח האחרון על יעילות התרופה "שוברת הקופות" אבולוקומאב (רפאטה, מעכב PCSK-9) היה מוחץ, למרות ההייפ בתקשורת. במאמר שפורסם במגזין New England Journal of Medicine דווח כי אבולוקומב (יחד עם סטטין) הורידו את LDL-C בשיעור עצום של 60%, אך זה תורגם לירידה של 1.5% בלבד באירועי CVD לא קטלניים [12]. יתר על כן, אבולוקומאב לא הפחית את התמותה הכוללת או התמותה בגלל בעיות בלב ובכלי הדם. לעומת זאת, לא מצופה שתהיה עלייה מובהקת בתמותה מ-CVD עבור (n=251) בהשוואה לפלסבו (n=240), ועלייה מובהקת סטטיסטית בתמותה הכוללת בקבוצת הניסוי (n=444) בהשוואה לפלצבו (N=426).

במילים פשוטות, אפילו לא אחד מהחולים שלקחו את התרופה חי זמן רב יותר מאלו שלקחו פלסבו. לכן, בעוד התרופה בתוספת לסטטין אמורה למנוע התקף לב קטלני (או מינורי), נראה כי היא מגבירה את הסיכון לפאתולוגיה אחרת, המאיימת על החיים, וכתוצאה מכך למוות. כפי שצוין במאמר ב"דיילי טלגרף" (בריטניה) במאי 2017, למשתתפים אירופאים בניסוי לא היה שום יתרון במניעת תוצאות קשות [13].

כאשר מסתכלים על מכלול הראיות, התוצאות המפוכחות של מחקרים אלה השאירו רופאים רבים תוהים אם ההוראה להוריד LDL-C באופן אגרסיבי באמצעות פרמקותרפיה היתה מוטעית. "ביג פארמה" בהחלט ניצח, אבל החולים לא.

קיים ציווי אתי ומוסרי לדון ביתרונות האמיתיים ובנזקים הפוטנציאליים של תרופות אלו כדי להגן על החולים מפני חרדה מיותרת, מניפולציה וסיבוכים איטרוגניים. יתר על כן, בניגוד לדיווחים על הפסקת סטטינים עקב הפחדה של התקשורת מפני תופעות הלוואי, וכתוצאה מכך נגרמו אלפי התקפי לב ומוות, אין לכך ראיות מדעיות רשומות אפילו על אדם אחד שסבל מגורל כזה.

אחד הטיעונים המשכנעים ביותר נגד LDL-C כיעד העיקרי של מניעת CVD או כטיפול מונע הוא מחקר דיאטת הלב של ליון  [14]. אימוץ תזונה ים תיכונית למניעה משנית שיפר הן את אוטם שריר הלב החוזר ונשנה (מספר הזקוקים לטיפול [NNT] הוא = 18) ותמותה מכלל הסיבות (NNT=30), למרות שאין הבדל משמעותי בהפחתת ה-LDL-C בין הדיאטה הים תיכונית ודיאטת קבוצת הביקורת. ברור כי שינוי נאות באורח החיים מניב תוצאות מרשימות בהרבה בהשוואה לתרופות הקיימות (וללא תופעות לוואי, ובמחיר נמוך בהרבה). בהתחשב בכך שסטטינים יכולים לתת אשליה של הגנה על מחלות לב וכלי דם, הן מטות התפתחות של סוכרת מסוג 2 עד לאחד מ-50 חולים אשר לוקחים תרופות אלו, וגורמים לתופעות לוואי הפיכות אצל עד 29% מהמשתמשים, הפסקת סטטינים עשויה באופן פרדוקסלי "להציל יותר חיים" ולשפר את איכות החיים אצל אלו הנוטלים אותן [15].

האם קלוריות הן היעד הנכון?

מחלה כרונית בלתי-רצויה היא כיום הרוצח הגדול ביותר על פני כדור הארץ. מעבר למלחמות, טבק ואיידס, מחלות התסמונת המטבולית הן לא רק נטל מכביד בעולם המפותח, אלא גם 35 מליון מקרי המוות בשנה בעולם המתפתח. הסיבה לעלייה זו מיוחסת באופן שגרתי להמשך ההתקדמות של מגיפת ההשמנה, אשר, בתורה, מיוחסת לשפע קלורי.

עם זאת, ישנם ארבעה מסלולים נפרדים של נימוקים שמקשים על תזה זו. ראשית, בעוד שכיחות השמנת היתר ושכיחות הסוכרת תואמים, הם אינם עיקביים[17]. יש מדינות עם אוכלוסיות שאינן שמנות ללא חולי סוכרת (כגון איסלנד, מונגוליה ומיקרונזיה), ויש מדינות עם אוכלוסיות שחולות בסוכרת ללא שמנים, כמו הודו, פקיסטן וסין (שכיחות הסוכרת אצלם 11%, בעוד בארצות הברית, אחת המדינות השמנות ביותר בעולם, יש שכיחות סוכרת של 9.3%).

זה ברור יותר על ידי בחינת השנים שאבדו בסוכרת לעומת השמנת יתר [18]. אנשים רבים במשקל תקין (עד כדי שליש) גם הם נכנעים לסוכרת מסוג 2.

שנית, למרות שאמנם  80% מהאוכלוסייה השמנה סובלים לפחות מאחת ממחלות התסמונת המטבולית (יתר לחץ דם, דיסליפידמיה, מחלת כבד שומני וסוכרת מסוג 2), 20% מהחולים השמנים באופן חולני לא סובלים מכך (הם מכונים שמנים בריאים מטבולית או MHO), ויש להם אורך חיים נורמלי [19], [20], [21]. לעומת זאת, עד 40% מהנבדקים במשקל תקין סובלים מאותן מחלות של התסמונת המטבולית, כולל יתר לחץ דם, דיסליפידמיה, מחלת כבד שומני ו-CVD י [22], [23 ]. שלישית, המגמה לטווח ארוך של סוכרת בארצות הברית מ-1988 עד 2012 הוכיחה עלייה של 25% בשכיחות הן בשמנים והן באוכלוסיית בעלי המשקל הנורמלי [24]. לפיכך, השמנת יתר, ועל ידי היקש, מאזן קלורי, לא מסביר את המגיפה העולמית של מחלות לא מידבקות אלו. למרות שהשמנת יתר היא בבירור סמן עבור פתולוגיה זו, זה בבירור לא הסיבה – כי גם אנשים במשקל תקין מקבלים תסמונת מטבולית, יותר מדי.

לבסוף, ליפודיסטרופי היא תסמונת של מחלה המאופיינת על ידי מעט מדי, ולא יותר מדי, שומן גוף [25]. עם זאת, לחולים אלה יש את הסיכונים הגבוהים ל CVD ולסוכרת מסוג 2; בפירוש ללא קשר לקלוריות או להשמנת יתר.

החשיבה הנוכחית לגבי השמנת יתר ומחלות קשורות גורסת כי כימות הקלוריות היא הדאגה העיקרית והיעד להתערבות. הבסיס להנחיה זו הוא כי קלוריות נצרכות, ללא תלות במקורותיהן, הן שוות ערך; כלומר "קלוריה היא קלוריה". במקום זאת יש להתמקד במקור הקלוריות הנצרכות (כלומר, מזון מעובד לעומת מזון אמיתי) ובשינויים המטבוליים הנובעים מצריכת מזונות מסוגים שונים (26). חשיבה ממוקדת קלוריות מוטה במהותה במיוחד נגד מזונות עתירי שומן, שרבים מהם נראים כמגינים מפני השמנת יתר ומחלות של תסמונת מטבולית, ותומכים בעמילן מזוקק ומחליפי סוכר, שהם בבירור מזיקים, והקלוריות שבהם במיוחד משפיעות על עלייה במשקל [27], [28].

הסטת המיקוד מהכמותיות והבחנות מזון איכותיות (כלומר, שמחלות של תסמונת מטבולית הן תוצאה של השראת שינויים פיזיולוגיים על ידי המזון, לדוגמה, מסלולים מטבוליים נוירו-הורמונלים ומיטוכונדריאליים) נדרשת כדי לראות הפחתה במחלות כרוניות. זה לא יכול להיעשות באמצעות הגבלת קלורית אריתמטית (כלומר ספירת קלוריות). מאזן הקלוריות – "קלוריות נכנסות"  ו/או "קלוריות יוצאות" – מחזק את המסר של אכילת יתר וחוסר פעילות כגורמים הבסיסיים, ולא את ההשפעות הנובעות מכך, של פיזיולוגיה חורגת הזו [29].

עמידות לאינסולין: הגורם העיקרי

שימוש בהורדת LDL-C כסמן חלופי, שמושג באמצעות דיאטה או תרופות, הוכיח כי הוא, במקרה הטוב, בלתי עקבי, ובמקרה הרע, מוטעה. יתר על כן, שימוש במשקל או במדד מסת הגוף (BMI) כסמן חלופי לא היה יעיל באופן עקבי. בעוד כמה אנשים ירדו הרבה במשקל באמצעות דיאטה שעשו בעצמם, הם בדרך כלל קבלו אותו חזרה, לעתים קרובות תוך החמרת מצבם המטבולי.

במקום זאת, עלינו לבחון גורמי סיכון אחרים, אשר באופן ברור יותר מראים פתופיזיולוגיה חריגה. גורם הסיכון הקשור באופן העקבי ביותר ל-CVD, סוכרת מסוג 2 והשמנת יתר, הוא "עמידות לאינסולין" – המוגדר כתגובה ביולוגית לקויה לאינסולין. למעשה, עמידות לאינסולין ממלאת תפקיד עיקרי וסיבתי בפתוגנזה של יתר לחץ דם, דיסליפידמיה, מחלת כבד שומני וסוכרת מסוג 2, הנקראות קולקטיבית "תסמונת מטבולית [30]".

אנו מציעים כי העמידות לאינסולין היא המנבא החשוב ביותר של CVD וסוכרת מסוג 2, השקפה שנובעת במידה רבה מעבודתם של ג'רלד רייבן ועמיתיו [31]. בחקר היסטוריה טבעית, החוקרים לקחו קבוצה של אנשים בריאים שהיו רגישים לאינסולין וללא מחלות לב. לאחר חמש שנים הם מצאו כי אפילו לא אחד מהאנשים שנשארו רגישים לאינסולין פיתח מחלת לב בעוד 14% מהאנשים בשליש העליון של העמידות לאינסולין פיתחו באותה תקופה מחלת לב [31].

במחקר אחר, 69% מהמטופלים שנכנסו לבית החולים עם התקף לב חמור נמצאו כבעלי תסמונת מטבולית [32], אשר קשורה לסיכון מוגבר למוות או לקראת מוות במהלך 12 החודשים הבאים.

מודלים מתמטיים הוכיחו כי תיקון העמידות לאינסולין אצל אנשים צעירים יכול למנוע 42% מהאפיזודות של אוטם שריר הלב [33]. המחקר דיווח שהגורם החשוב ביותר של CVD הוא יתר לחץ דם סיסטולי, שמניעתו תקטין את אוטם שריר הלב ב-36%, ואחריהם HDL-C נמוך (31%), BMI גבוה (21%) ו-LDL-C י (16%) . יש לציין, כי תנגודת לאינסולין עומדת מאחורי כל אחת מהתופעות הללו [33].

מטפורמין ו-thiazolidinediones הן שתי תרופות אשר משפרות באופן קל את הרגישות לאינסולין. בעוד שהוכח כי מטפורמין מוריד CVD בחולי סוכרת מסוג 2, עדיין לא פורטו נתונים על מניעה ראשונית. יתר על כן, rosiglitazone הגדיל את התמותה אצל אלו עם סוכרת מסוג 2 [34]. זו יכולה להיות סיבה אחת מדוע תנגודת לאינסולין כסמן אפשרי קיבל תשומת לב מועטה במשך עשרות שנים. סיבה נוספת עשויה להיות כי מאז שרמת אינסולין בצום נמצאת בקורלציה הפוכה עם השמנת יתר (כלומר היפותזת הקלוריות), האגודה האמריקנית לסוכרת נמנעת משימוש בו. לעומת זאת, שינויים מיושנים וטובים באורח החיים יכולים להפחית באופן משמעותי את העמידות לאינסולין, CVD ותמותה.

צריכה מופרזת של פחמימות מזוקקות (במיוחד סוכר) והעומס הגליקמי הנובע מכך, עלולה להציף מנגנונים בכבד המסדירים את רמות הגלוקוז בדם [35]. עדויות לגבי שימוש בדיאטה דלת פחמימות ועתירת שומן למניעה וטיפול ב-CVD, סוכרת מסוג 2 והשמנת יתר נצברות[36]. למרבה הצער, מלבד מברזיל, חל רק שינוי קל בכל הנחיות התזונה של האומה, הממשיכים להמליץ ​​על דיאטה דלת שומן, אשר לעיתים קרובות גורמת לתזונה גבוהה בפחמימות מזוקקות (במיוחד סוכר).

יתר על כן, הנחיות תזונה (כמו גם הייעוץ הנשיאותי האחרון על ידי איגוד הלב האמריקני) ממליצים להחליף שומן רווי בשומן בלתי רווי על מנת להפחית LDL-C  י [37]. בפועל, זה מיתרגם להמלצה ​​על שמנים צמחיים ומרגרינה העשירים בחומצות שומן אומגה 6 רב בלתי רוויות (PUFA). לפיכך, הצריכה של אומגה 6 PUFA מאמירה בעשורים האחרונים ומגמדת את צריכת אומגה-3 PUFA.

בחברות מסורתיות, היחס בין אומגה 6 לאומגה 3 בחומצות שומן רב בלתי רוויות היה 1:1 [38]. זה בא עם דיאטות עשירות בדגים, מזונות צמחיים, רעיית מרעה חופשית וביצים מתרנגולות שאכלו צמחים עשירים בשומני אומגה-3. אבל עכשיו במדינות מתועשות, היחס התזונתי הקרוב ל 1:20 הוא תמהיל "פרו-דלקתי" יותר של PUFA והוא עשוי לתרום להחמרה של פלאק טרשת עורקים דלקתי. היתרונות של הדיאטה הים תיכונית יוחסו לחומצה אלפא-לינולנית גבוהה (אומגה-3) ותכולת הפוליפנולים של אגוזים, שמן זית כתית מעולה, ירקות ודגים שמנים, הפועלים להפחתת התגובה הדלקתית. מעט הפחמימות קיימות יחד עם הסיבים שלהם, ובכך מפחיתים את רמת הסוכר בדם, שומן הכבד, ותגובת אינסולין.

יתר על כן, גם אימון מינימלי יכול לעזור להפוך את ההתנגדות לאינסולין. במאמר שפורסם לאחרונה עולה כי הליכה מהירה, 30 דקות ביום, יותר משלוש פעמים בשבוע, יכולה לשנות את עמידות האינסולין [39], בעוד שמחקר אחר העלה כי רק 15 דקות של פעילות גופנית מתונה בכל יום יכולות להגדיל את תוחלת החיים ב-3 שנים [40].

הגיע הזמן להגדיר מחדש את הסיכונים למחלת לב כלילית

לסיכום, עבור חולים רבים בסיכון גבוה ל-CVD, אחת הדרכים הבטוחות והיעילות ביותר להקטנת הסיכון להתקף לב ושבץ היא לצרוך תזונה ים תיכונית עשירה בשומן ודלה ברכיבים גליקמיים ולעסוק בפעילות גופנית סדירה. פעילות גופנית, לכל הפחות, דומה לתרופה במונחים של יעילות לגבי התמותה ובמניעה משנית של מחלת לב כלילית, ואינה מגיעה עם תופעות לוואי [41].

כיום 75% מהדולרים של הבריאות נמצאים בטיפול במחלות מטבוליות כרוניות. במקום לממן מיליארדים למחקר ופיתוח של תרופות, אולי ניתן היה להוציא את הכסף לעידוד יישום הנחיות מדיניות המעודדות שינוי התנהגותי של האוכלוסייה (בדומה למאמצים להילחם בטבק ואלכוהול) כדי לבטל את עמידות האינסולין. אפילו ירידה של 20% בצריכת הסוכר יכולה להביא לחיסכון בעלויות [42]. בריאות הציבור צריכה לפעול בעיקר כדי לתמוך בצריכת מזון אמיתי המסייע בהגנה מפני תפקוד נוירו-הורמונאלי ומיטוכונדריאלי, ולא להמשיך ולקדם מסרים המכוונים לקלוריות, המאשימים את הקורבנות ומגבירים את המגפה. ואז, ורק אז, נוכל להשיג את המטרה של הקטנת שכיחות CVD ומחלות כרוניות אחרות של התסמונת המטבולית.

References:

במאמר המקורי

מודעות פרסומת

להשאיר תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת גוגל פלוס

אתה מגיב באמצעות חשבון Google+ שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

מתחבר ל-%s