פיטר דוברומילסקי – פרוטונים 6: מטפורמין

פוסט זה מוגש כשירות לציבור. הזכויות על התוכן שייכות לכותב של הפוסט המקורי. את הפוסט המקורי ניתן למצוא בכתובת הזאת.

תרגום: מיכל גביש.

אני אנעץ פוסט זה כדי שאוכל להגיע אליו בקלות. התכוונתי להמשיך בדרך המפולפלת שלי אבל הקישור בהערה של O Numnos בפוסט האחרון הוא טוב מכדי שלא לכתוב עליו. זה עובר בדרך כלשהי הקושרת בין עלייה במשקל ומחסור בסופראוקסיד, וכך זה מביא את הקישור של אינסולין כהורמון "שובע" וקשר שלו לעליה במשקל ככישלון ליצור סופראוקסיד בתאי שומן (לטוב ולרע). יכול להיות שזה ייקח יותר מפוסט אחד … הסיכום של מה שיגיע: האם אינסולין הוא הורמון שובע? עד כה רק אם המצאות במצב של השמנה יציבה מגביל את הרעב. בכל אופן, קודם הנה עוד כמה מחשבות על סופראוקסיד.

מטפורמין נחשבת בדרך כלל כתרופה טובה.

באופן מעניין היא מעכבת את קומפלקס 1 בשרשרת הנשימה, שהוא קרוב לוודאי אתר הפעולה העיקרי שלה. זה מבטל גליקוליזה ללקטט כי לפירובט אין שימוש רב במיטוכונדריה עם קומפלקס 1 חסום. חשיפה אקוטית למטפורמין בתרבית רקמה מייצרת המון סופראוקסיד. בדיוק מה שמצפים שיעזור למישהו עם T2DM!

הבה נעיף מבט במסמך נחמד זה.

הם משתמשים בנגזרות אדיפוציטים 3T3-L1, חיה מוזרה אם היא היתה אי פעם כזאת, אבל "כולם עושים את זה".

הם פועלים תחת אוויר בחדר עם גלוקוז 25mmol/l, תוספת פירובט, גלוטמין ואינסולין 1000pmol/l. תאים אלה מניבים במיוחד NADH אשר פועל דרך קומפלקס 1. קומפלקס 2 מקבל קצת FADH2 אבל יש אפס חמצון בטא, עד אשר תהיה גישה לחומצות השומן במחסני האדיפוציטים. עם אינסולין 1000pmol/l זה לא עומד לקרות.

הנה השפעת מטפורמין על צריכת חמצן:

נפילה תלויה במינון, בדיוק מה שהיית מצפה כאשר חוסמים קומפלקס 1. הנה השפעת מטפורמין 1.0 מילימול / ליטר על צריכת חמצן עם הזמן:

עקומות יפות! והנה היא ההשפעה על ECAR [שיעור החמצה תאי], תחליף עבור ייצור לקטט, מעל 24 שעות:

מטפורמין הוא רק מעכב חלש יחסית של קומפלקס 1, השכיחות של חמצת לקטית מסכנת חיים מאוד נמוכה. לא כן לגבי ביגואניד, פנפורמין ובופרמין האפקטיבים יותר. ברור שהשניים האחרונים הם כבר לא בשימוש קליני,  היו אתם יותר מדי בעיות.

עכשיו, כאן היא הרמה של קרינת DHE, סמן מסוים של ייצור סופראוקסיד. זה שהשווה לרוטנון (זוכרים Coopers Demodectic Mange Dressing? כנראה לא!), מעכב חזק של קומפלקס 1.

מטפורמין הוא די טוב ביצירת סופראוקסיד. אינטואיטיבית זה קצת לא אינטואיטיבי עבור תרופה המהווה את הטיפול הטוב ביותר, כשחסר אינסולין, לניהול T2DM, בעצם מצב המוגדר בעיקרון כדי להתגבר על התנגודת לאינסולין (כלומר ייצור סופראוקסיד).

Hmmmmmmmmmmm.

עכשיו, לאלץ אדיפוציט 3T3-L1 לחיות על ATP מגליקוליזה פלוס מה שזרחון חימצוני יכול לסחוט באמצעות מטפורמין שמעכב קומפלקס 1? V Annexin הוא סמן של תאים מאוד מאוד לא מרוצים. זה מה שמטפורמין עושה ל% התאים אשר גוססים בתרבית:

אז מה קורה פה? האם מטפורמין הולך להרוג את תאי השומן שלנו בחי?

הכל חוזר לתנאים בתרבית הרקמה. גלוקוז ב 25mmol/l גורם לתאים להיות לחלוטין תלויים בשילוב של הגליקוליזה וחמצון NADH בקומפלקס 1, בתוספת מעט FADH2 ממטבוליזם סוקסינט. האדיפוציטים שלנו הם לא במצב הזה.

עכשיו תסתכלו על הגרף הזה:

זהו במדיום רעב. רק 2.5mmol/l גלוקוז, לא פירובט, לא גלוטמין. אני חושב שאינסולין הוא עדיין במצב הגבוה ביותר, אבל למי אכפת מאינסולין כאשר הגלוקוז הוא בשפל 2.5mmol/l בתרבית רקמה? אבל הנה קצת עניין ממשי: הם גם הוסיפו 0.3mmol/l של חומצה פלמיטית לתא הביקורת ולתא המטפורמין. השוו זאת לגרף למטה, אשר הוא באותו מצב אבל הם מונעים עם גלוקוז ועם NADH שמחליפים את הפלמיטאט:

אז: רעב בינוני פלוס פלמיטאט לחלוטין הופך את הנפילה בצריכת החמצן של מטפורמין. פלמיטאט בינוני בתוספת רעב, אפילו עם מטפורמין, בעצם מאפשר צריכת יותר חמצן מאשר תאים הרצים בכל הכוח על גלוקוז בלי מטפורמין. זה מה שהיית מצפה, מנת הנשימה היא נמוכה יותר עבור חומצות שומן מאשר עבור פחמימות.

מטפורמין לא מפסיק את חימצון חומצות השומן. יש צורך בקצת פעילות על קומפלקס 1 כדי לספק את הNAD+ עבור חמצון בטא, אבל אף אחד לא טוען שיש חסימה מוחלטת של קומפלקס 1 על ידי מטפורמין, הוא לא חוסם לגמרי.

אז מאיפה הרדיקלים החופשיים מגיעים עם המטפורמין? הייתי מניח כי מעגל החומצה הציטרית עדיין מסתובב, קיימת הצטברות של של NADH בשל עיכוב קומפלקס 1 וקומפלקס 2 עדיין מחזר את צמד CoQ. זה עלול לאפשר העברת אלקטרונים הפוכה דרך כל מה שנשאר מתפקד מקומפלקס 1. לחלוטין אין שום נתונים על זה, אבל אני אוהב את הרעיון.

הקבוצה לא מסתכלת על ייצור סופראוקסיד בתנאי הרעבה או תחת רעב בתוספת פלמיטאט. הייתה לי תשובה נחמדה בדוא"ל לשאלת חיפוש שלי מחבר עם קו מחשבה דומה, אין נתונים על זה, עדיין. הייתי מצפה שרמות סופראוקסיד יהיו דומות, עם מטפורמין שיכול לחקות מטבוליזם מבוסס פלמיטאט לנוכח היצע מסיבי של גלוקוז ללא שומן, במיוחד בייצור סופראוקסיד.

אז, סופראוקסיד הוא תנגודת לאינסולין. אדיפוציטים תחת מטפורמין עושים המון סופראוקסיד. האם הם רגישים לאינסולין או עמידים? עמידים כמובן.

האם אדיפוציט שהוא עמיד לאינסולין יקשיב לפקודה של אינסולין לאגור שומן? ברור שלא. אידפוציט "רגיל" העמיד לאינסולין יקיא חומצות שומן חופשיות עד קצה גבול יכולת הנשיאה של האלבומין, עם עוד כמה גורמים ממתנים אחרים.

אדיפוציט מורעל ממטפורמין נואש לסובסטרט לשם שאיבת פרוטונים, וקומפלקס 1 עושה ככל יכולתו לעזור. אבל העברת האלקטרונים דרך דהידרוגנאז פלוופרוטאין עובדת היטב כדי לאפשר אספקת אלקטרונים חלופית …

לאדיפוציטים תחת מטפורמין אין ברירה אלא לשרוף שומן. בחי יש להם חבית עמוסה בחומר זמין ברגע שהם יפסיקו להאזין לאינסולין. הם נראים כמשתמשים בחומצות שומן לחילוף חומרים ולא משליכים אותן כחומצות שומן חופשיות לפלזמה. נשמע לי כמו מתכון לטיפול בתסמונת מטבולית.

אה, זה מה שמשמש מטפורמין! ובכן אני לעולם …

אז, האם אני חושב שמטפורמין גורם אדיפוציטים להפוך לעמידים לאינסולין? כמובן שאני חושב. האם זה דבר טוב? אתם תחליטו.

פיטר

אגב, רוצים ניגוד למטפורמין? אתה יכול לעשות אדיפוציטים יותר רגישים לאינסולין עם גליטזונים. הם מאפשרים לאינסולין להיות יעיל יותר על אדיפוציטים שכבר נפוחים ביתר וליצור המון אידפוציטים נוספים, נחמדים, חדשים, מוכנים כבר עם שומן. הם גורמים להשמנה. מה כבר אפשר לצפות?

פרק ראשון בסדרה: איפה המשאבהאיפה המשאבה

פרק הבא: לקטט

מודעות פרסומת

להשאיר תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת גוגל פלוס

אתה מגיב באמצעות חשבון Google+ שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

מתחבר ל-%s