פיטר דוברומילסקי – פרוטונים 3: סופראוקסיד

פוסט זה מוגש כשירות לציבור. הזכויות על התוכן שייכות לכותב של הפוסט המקורי. את הפוסט המקורי ניתן למצוא בכתובת הזאת.

תרגום: מיכל גביש.

כאן נמצאת קריאת החובה להיום. מה הנושא? הם מנסים להבחין מה קורה בתוך המיטוכונדריה עצמה כאשר סובסטרטים מטבוליים שונים מוצעים למעגל החומצה הציטרית. זה לא קל. מודל המיטוכונדריה שלהם הוא רחוק מהמציאות אבל הוא הטוב ביותר שאפשר לקבל כרגע, ובשנת 2008 בפרט. המחברים מודעים היטב לזה ודנו בנושא בפירוט. אני מרגיש, באופן אישי, כי מה שהם מצאו הגיוני לחלוטין וניתן להרחיבו, כפי  שאני נוטה לעשות, בעשיית עוד כמה קישורים לפיזיולוגיה בסיסית, ובסופו של דבר, לתנגודת לאינסולין.

ראוי גם לציין כי הם מתמודדים עם מיטוכונדריה מבודדים. בלי תאים, בלי אינסולין, בלי תאי שומן, אפילו בלי כל הציטופלסמה לתמיכה בגליקוליזה. אפשר להריץ מיטוכונדריה על גלוקוז! זהו מודל.

הנה נקודת המוצא שלהם:

"בזמן שמקובל כי מיטוכונדריה הם האתרים העיקריים של ייצור תוצרי ROS תאיים, מחקרים במיטוכונדריה מבודדים הראו שכמות H2O2 שמשתחררת על ידי המיטוכונדריה (H2O2 שמקורה בדיסמוטציה של O2•− ראה [6], וזה הרבה יותר קל למדוד מאשר O2•−) היא לרוב די נמוכה (דליפת אלקטרונים <0.1%). היוצא מכלל זה הוא בהעברת אלקטרונים הפוכה דרך קומפלקס 1, מצב שיוצר את השיעור הגבוה ביותר של קצב שחרור H2O2 במיטוכונדריה מבודדים [7 -10]. זה נכון גם במיטוכונדריה מבודדים מרקמות שונות (עד 2000 pmol של H2O2 / לדקה למ"ג של חלבון המיטוכונדריה [7-15]). אכן, הערך המצוטט לעתים קרובות של 1-5% אלקטרונים העוברים דרך השרשרת ומוסטים ליצירת סופראוקסיד נכון רק בתנאי זה [16,17], והרעיון כי מיטוכונדריה הם המקור החזק ביותר של ROS תאי נובע בעיקר ממדידות אלה."

ומה "דרוש" עבור פליטה זו של אלקטרונים כחמצן מולקולרי?

"במיטוכונדריה מבודדים, העברת אלקטרונים הפוכה דרך קומפלקס 1 מתרחשת כאשר יוביקינון הקולט נמצא במצב מאוד מחוזר ויש פוטנציאל ממברנה חזק, כלומר האנרגיה של פוטנציאל הממברנה מאיץ את היוביקינון (עם אלקטרונים שמסופקים על ידי הסוקסינט) בתלות בחיזור של NAD+ לצורת NADH עם מעבר אלקטרונים בכיוון ההפוך דרך קומפלקס 1 [18]."

דיברנו על צימוד Coq בפוסט הקודם. כאן הוא מכונה יוביקינון, הצורה המחוזרת של CoQ. חיזור מצומד של CoQ חיוני להעברת אלקטרונים הפוכה.

כמו כן שימו לב, "פוטנציאל ממברנה חזק" הכרחי.

חזרה למחקר:

הם בודדו מיטוכונדריה וחקרו אותם מהר ככל שאפשר, בחלון הזמן הקצר שבו הם עדיין מתפקדים. הם האכילו אותם עם מרכיבים שונים של מעגל החומצה הציטרית והביטו בייצור H2O2, תחליף סביר לסופראוקסיד.

הוספת גלוטמט מעורב עם מלט הוא שילוב קלאסי להעברת NADH דרך קומפלקס 1. המיטוכונדריה מייצרים כ-30 pmol/min של H2O2 בתנאים אלה. זה לא הרבה ומעבדות מסויימות מדווחות על כמות כזו כקרובה לאפס.

כניסה ישירה דרך קומפלקס 2 (דהידרוגנאז סוקסינט), באמצעות סוקסינט בלי אספקת כל ייצור של NADH, מייצרת דווקא יותר H2O2, סביב 400pmol / min. עליה של פי עשרה.

מעבר גם דרך קומפלקס 1 וגם דרך קומפלקס 2 עם שילוב של כל שלושת הסובסטרטים הנ"ל יכולה לייצר מעל 2000pmol / min H2O2. לפעמים אבל לא תמיד, כפי שנראה.

כל הממצאים האלה מושגים בריכוזים מתקבלים על הדעת מבחינה פיזיולוגית של הסובסטרטים. עם זאת אוקסלואצטט, שנוצר אין סיטו מתוספת מלט, מתברר כקשור עם התוצאה האחרונה. אוקסלואצטט הוא מעכב של קומפלקס 2, ובכך מפחית העברת אלקטרונים הפוכה דרך קומפלקס 1. עם סוקסינט דהידרוגנאז החוסם חלקית את מאגר CoQ הוא פחות מחוזר, כך הוא יותר מוכן לקבל אלקטרונים מקומפלקס 1, ולא לדחוף אותם בצורה לא נכונה באמצעות ייצור סופראוקסיד.

המסקנה הסופית של מסמך זה מגיעה לכך שכל דבר שמדלל אוקסלואצטט ימנע עיכוב של סוקסינט דהידרוגנאז, יחזר את מאגר CoQ ובאותו הזמן יגביר את הסבירות להעברת אלקטרונים הפוכה דרך קומפלקס 1, יוביל ליצירת סופראוקסיד.

מה שבא אחר כך זה שכל דבר שמספק כמויות גדולות של אצטיל-CoA אוטומטית ירוקן אוקסלואצטט בגלל שציטראט סינטטאז צורכת אוקסלואצטט כאשר היא דוחסת אותו עם אצטיל-CoA כדי להתחיל את מעגל החומצה הציטרית, שבטעות קרוי חומצת הלימון. הקבוצה עשתה את זה עם פירובט. הם עשו את זה עם קרניטין פלמיטואיל. פירובט = פחמימות. פלמיטאט = שומן.

בעולם האמיתי המעגל מסתובב ומקור של אצטיל-CoA בהתחלה מדלל את האוקסלואצטט, בסופו של דבר מתחדשת אספקת האוקסלואצטט (למעט בכבד קטוגני כמובן). אבל דלול האוקסלואצטט בהתחלה שולח אות. המנגנון הוא ההפעלה של סוקסינט דהידרוגנז, ושניהם מאפשרים את מעגל החומצה הציטרית והתקדמות בחיזור משמעותי של צימוד CoQ אשר יכול לייצר סופראוקסיד.

זהו מסמך על פיזיולוגיה בסיסית. אין כל רמז או אזכור לגרגרנות או לכללי התנהגות. אבל עודף אצטיל-CoA אולי מרמז על סובסטרט מטבולי חופשי זמין. אבל אין תגובה על במאמר זה, למעט שלי. אתה יכול פשוט לומר כי אכילת יתר מספקת יותר מדי אצטיל-CoA.  המממ, אולי אני צריך ללכת על מחקר על השמנת יתר? אבל יש שיקולים נוספים, כמו זה:

אני רק רוצה לציין כי חמצון בטא, דרך העברת אלקטרונים בפלאבופרוטאין דהידרוגנאז (שתואר לעיל במונחים של פיטר לגבי דמוי קומפלקס 2), מחזר את מאגר CoQ בלי קשר לסוקסינט דהידרוגנז (קומפלקס 2 אמיתי). היית מצפה שחיזור מאגר CoQ מחמצון בטא ייטה מראש לייצור סופראוקסיד? האם זה דבר טוב או דבר רע? חשבו היטב על הסמנטיקה כאן. למה אנו מתכוונים ב"טוב" וב"רע"?

סופראוקסיד הוא חשוב. הוא מדבר אל הרקמות הרחק מהמיטוכונדריה המייצרת אותו בנוסף לתא המכיל אותו. אנחנו צריכים לתרגם את זה למונחים מוכרים יותר, אשר זאת עבודה שקשה להמנע מלמעוד בה בפוסט הזה! 

פוסט ראשון בסדרת פוטונים: איפה השאבה

הפוסט הבא הוא על עמידות לאינסולין 25m/mol. אתם תמותו עליו.

פיטר

מודעות פרסומת

להשאיר תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת גוגל פלוס

אתה מגיב באמצעות חשבון Google+ שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

מתחבר ל-%s