אדוארד אלברט שארפי-שפר – אינסולין: הבנת פעולתו בבריאות ובחולי

מאמר זה מוגש כשרות לציבור. הזכויות על התוכן שייכות לכותב של המאמר המקורי. את המאמר המקורי ניתן למצוא בכתובת הזאת.

תרגום: מיכל גביש

Br J Anaesth 2000; 85: 69-79

תוצאות כריתת לבלב והשתלת לבלב מוסברות בדרך הטובה ביותר בהנחה שרקמת איי הלבלב מיצרת גורם ביולוגי (Autacoid) העובר לתוך זרם הדם ומשפיע על המטבוליזם של פחמימות ועל אחסון פחמימות באופן שאין הצטברות מופרזת של גלוקוז בדם. באופן זמני יהיה נוח להתייחס לחומר ההיפותטי הזה כאינסולין.

סר אדוארד שייפר, The Endocrine Organs (1916)

רקע היסטורי

סר אדוארד שייפר, שהיה פרופסור לפיזיולוגיה באדינבורו, היה כנראה הראשון שנקב בשם אינסולין ותיאר את פעילותו. הוא עשה את זה בספר איברים אנדוקריניים, המבוסס על סדרת הרצאות שנתן בקליפורניה בשנת 1913. בספר זה, שפורסם בשנת 1916, הוא נתן לחומר ההיפותטי שם שדבק בו; יותר מכך, עם חזון יוצא דופן, הוא תאר את ההיווצרות הסבירה שלו כהפעלה של קודמן (פרקורסור) אדיש:

אולם יש לציין כי טרם נקבע אם החומר הפעיל מופק ככזה בלבלב או אם הוא קיים שם כפרו-אינסולין אשר עובר המרה במקום אחר לגורם ביולוגי פעיל.

האינסולין התגלה 8 שנים מאוחר יותר על ידי בנטינג ובסט בשנת 1921. החולה הראשון טופל כעבור שנה ב-1922 ופרו-אינסולין התגלה (ושמו שונה) יותר מ-50 שנה מאוחר יותר על ידי ג'ורג' שטיינר מאוניברסיטת שיקגו בשנת 1967.

שייפר נמנע במכוון להשתמש במלה 'הורמון' והעדיף להשתמש במונח גורם ביולוגי (Autacoid) ומדכא (chalone). זאת היתה תוצאה ארוכת שנים של יריבות אקדמית עם בני דורו הפרופסורים בייליס וסטרלינג ב-University College, לונדון. הם תיארו בעבר את הסקרטין כהורמון הראשון שבודד ואופיין. הם טבעו את המונח 'הורמונים' כדי לתאר סוג של חומר המיוצר בחלק אחד של הגוף ופועל במקום אחר. שייפר העדיף את המונח שלו, שהיה מבוסס על מונחים ששימשו בזמנו לתאר פעילות של סמים, גורם ביולוגי הוא חומר בעל פעילות מעוררת ומעכב הוא בעל פעילות מעכבת.

שייפר המשיך ותיאר כיצד 'אינסולין' הוא גם מעורר וגם מעכב. תיאורו כיצד הוא חושב שהחומר ההיפותטי 'אינסולין' פועל בגוף ראוי לציון, כי הזמן שחלף הוכיח שהוא צדק כמעט בכל מילה. הדברים התבלבלו, לעומת זאת, ב"עשרים השנים השחורות" של האנדוקרינולוגיה (בערך בין 1960 ל-1980), שאז מדענים מובילים דרך אקסטרפולציה שמעבר לתגליות החדשות שלהם – בלבלו חשיבה מדעית והוראה. הם ניסחו השערות חדשות המבוססות בתחילה על ראיות מדעיות מוצקות, אך הם לקחו אותן לכיוון מאוד לא נכון באמצעות אקסטרפולציה (שגויה) מתוך נתוני ניסויי מבחנה ברקמות חולדה אל מטבוליזם בחי בבני אדם.

ההשפעות של 'השנים השחורות' האלה עדיין איתנו בגלל השערות שגויות אלה, ועם חלוף הזמן, הן כבר הפכו לדוגמה ונחקקו על 'לוחות האבן' בספרי הלימוד לתואר ראשון. הם גם מועברות להוראה בתארים מתקדמים. לדוגמא, אפילו בטקסטים מכובדים עדיין נפוץ למצוא אמירות כמו 'הפעולה הבסיסית של אינסולין היא להקל על כניסת גלוקוז לתאים, בעיקר בשרירי השלד והכבד".

מטרת סקירה זו

המטרה העיקרית למאמר זה היא להעמיד דברים על דיוקם, לספק מידע עַדכָּנִי על ההבנה הנוכחית ולאשר כי שייפר, דרך מחשבה זהירה ועל אף מחסור בנתונים ניסויים, צדק. כמו כן, אנו מקווים להראות כיצד מושג 'חדש' זה של פעילות האינסולין משפיע על הניהול המודרני של סוכרת במהלך ניתוח וביחידה לטיפול נמרץ.

אינסולין כמעורר וכמעכב

כפי ששייפר שיער, יש לאינסולין שני סוגים של פעילויות: (i) מעורר (autacoid), למשל מגרה ספיגת גלוקוז וסינתזת שומנים; ו (ii) מעכב (chalone), למשל מעכב ליפוליזה, פרוטאוליזה, גליקוגנזה, גלוקונאוגנזה וקטוגנזה. פעילות כפולה זו מומחשת באיור 1, שם מודגמת הפעולה המוכרת היטב של אינסולין מגרה ליפוגנזה מגלוקוז (בתאי שומן של חולדה). מה שאולי פחות ידוע זאת הפעולה המעכבת הסימולטנית של האינסולין על הליפוליזה. זה די ברור מאיור 1 ששתי פעולות אלה מתרחשות בעת ובעונה אחת באותו טווח צר. שתיהן באות לידי ביטוי בתיווך אותו קולטן בקרום התא. פעולות אלה של אינסולין במבחנה התגלו בסוף שנות החמישים כאשר גם הוצג כי אינסולין מעודד ספיגה של גלוקוז על ידי תאי שריר של חולדות. זאת היתה אקסטרפולציה של התצפית האחרונה בשריר של חולדה כדי להסביר את הפתופיזיולוגיה של סוכרת שהייתה שגויה. התוצאה של שגיאה זו היתה הקונספט (השגוי) שאינסולין 'נדרש' לכניסת גלוקוז לתאים ולא רק מאיץ ספיגת גלוקוז. היפרגליקמיה בסוכרת התפרשה כ'אגירת' גלוקוז בזרם דם כתוצאה מחוסר באינסולין. זה הפך לתורה מבוססת, ואם כי המושג הוצג כמוטעה באמצע שנות השבעים, התורה לא השתנתה. כתוצאה מכך, הטיפול שפותח היה על בסיס קונספט פגום.

 

דְמוּת

איור 1 פעילות אינסולין על תאי שומן מבודדים של חולדה. אינסולין בו זמנית גם מעודד ליפוגנזיס מגלוקוז וגם מעכב ליפוליזה. שני המנגנונים מתווכים על ידי אותו קולטן. הנתונים ממחישים את מה ששייפר כינה פעולה 'autacoid' (מעוררת), כלומר גירוי של ליפוליזה, ופעולה 'chalonic' (מדכאת), כלומר עיכוב של פירוק שומן, אשר שתיהן הן חלק בלתי נפרד בתיווך אותו הקוֹלטן של ההורמון. זוהי הפעולה המעכבת שהיא מאוד רלוונטית לפיזיולוגיה האנושית ולשימוש באינסולין טיפולי.

כעת זה מבוסס היטב כי מה ששייפר כינה בשם פעולות 'chalonic' (או מדכאות) של אינסולין הן מבחינה פיזיולוגית החשובות ביותר. ואכן, הפעולה ה-autacoid (המעוררת) שלו הוכחה לאחרונה, באופן כללי, כלא חשובה פיזיולוגית. הפעילות המעוררת של אינסולין מבוטלת ביעילות כאשר הקולטן לאינסולין בשריר עכבר מהונדס גנטית לנוק-אאוט (MIRKO) שיש לו מחסור מוחלט בחלבון לתעבורת גלוקוז הרגיש לאינסולין, Glut 4, בשריר, כך שלאינסולין אין כל השפעת גירוי על ספיגת הגלוקוז. למרבה הפלא, יש לזה השפעה מעטה או כלל לא על חיות אשר אין להם היפרגליקמיה בצום או בסוכרת.

האופי של היפרגליקמיה בצום

שאלת המפתח היא: האם היפרגליקמיה בצום בסוכרת היא בשל יצור יתר של גלוקוז בכבד או בשל חוסר ניצול של גלוקוז ברקמות פריפריות?

כאשר שאלה זו הוצגה למשתתפי הקורס במדע בסיסי של Royal College of Anaesthetists בשנים 1998 ו-1999, הרמת הידיים חשפה תמיכה כמעט פה אחד בחלופה השנייה, ורק יד אחת או שתיים לטובת התשובה הנכונה (ייצור יתר של גלוקוז בכבד). זוהי תגובה אופיינית של הרוב המכריע של קהל תארי ראשון או שני בבריטניה ובשאר העולם. חשוב שתהיה הבנה נכונה את האינסולין כדי להשתמש בו כראוי וכדי להשיג תועלת מרבית. זה אולי נראה טריוויאלי או פדנטי אבל זה לא. הבנה נכונה של מה שמשבש את המטבוליזם לנוכח מחסור באינסולין חיונית בביצוע דרכים הגיוניות ובטוחות של טיפול.

רמת סוכר נורמלית בצום

נניח אדם עם ריכוז סוכר בדם בצום נורמלי של 5 מילימול לליטר. ריכוז סוכר יציב בדם בצום מסווה מצב יציב דינמי בסיסי שבו גלוקוז המנוצל באופן רציף ממחזור הדם לשם חילוף חומרים משתווה בדיוק לגלוקוז חדש המתווסף על ידי הכבד. מצב יציב דינמי זה בדרך כלל נשלט מאוד באדיקות על ידי האינסולין. קליטת גלוקוז לתוך המחזור (שיעור  הופעה, או Ra) הוא בדרך כלל כ 12 μmol לק"ג בדקה (2 מ"ג לק"ג בדקה), וכן במצב צום הוא מגיע בלעדית מהכבד, ומתאים בדיוק לשימוש בגלוקוז ברקמות ההיקפיות (שיעור היעלמות או  Rd). התרומה העיקרית להעלמות (או פינוי) גלוקוז בצום, במצב מנוחה הם המוח (~ 50%), רקמה רזה (~ 30%), רקמת שומן (~ 10%) ותאי דם אדומים (~ 10%). זה בא לידי ביטוי באיור. 2 .

איור 2 איור הממחיש את המצב היציב הדינמי שקיים בין ייצור וניצול גלוקוז. המוח אינו מוצג. ריכוז הסוכר בדם נתון לפיקוח הדוק במהלך צום ואכילה דרך מנגנונים המאזנים בדיוק את ההיצע והביקוש של חומרי הגלם לאנרגיה. אינסולין הוא הבקר העיקרי של תהליך זה. כאשר מתפתחת היפרגליקמיה בצום, כמו בסוכרת, זה יכול לנבוע גם מייצור יתר של גלוקוז, דרך יתר גליקוגנוליזיס וגלוקונאוגנזה, או כישלון של ספיגה נאותה של גלוקוז ברקמות ההיקפיות (כולל המוח). רוב האנשים חושבים כי היפרגליקמיה משקפת האטה בספיגת הגלוקוז כתוצאה ממחסור באינסולין. זה לא נכון.

היפרגליקמיה בצום

עכשיו נניח חולה היפותטי עם סוכרת מסוג 2 המועמד לניתוח בחירה [לא חרום]. הסוכר בדם בצום במקרה זה, נניח, 12 מילימול לליטר (אשר נשאר יציב למדי בצום לטווח קצר). זה שוב משקף איזון בין ייצור הגלוקוז בכבד מחד וניצול הגלוקוז ברקמות ההיקפיות מצד שני. עם זאת, במקרה זה ריכוז הסוכר בדם הוא מעל סף הכליה עבור גלוקוז, שיעור סילוק הגלוקוז (Rd) הוא שילוב של שיעור הניצול ברקמות (Rut) ושיעור האיבוד בשתן (Ru). השניים תמיד מתאזנים כדי לייצר מצב יציב בגלל שגליקוזוריה (Ru) עולה במהירות באופן ליניארי עם העלייה בריכוז הגלוקוז בדם לאחר שסף הכליה נחצה. כלומר, Rd עולה עד שהוא תואם את Ra, ומצב יציב חדש מושג. מסיבה זו מידת עודף הייצור בכבד של גלוקוז (Ra) קובעת את מידת ההיפרגליקמיה בצום; ככל שגבוהה היפרגליקמיה בצום, כך גבוה יותר ה-Ra והסוכרת היא חמורה יותר.

עכשיו זה קל למדוד Ra ו-Rd באופן ניסויי ובכך לענות על השאלה שהוצגה בתחילת סעיף זה. בהתחלה זה נעשה על ידי הזרקת גלוקוז רדיואקטיבי (מסומן עם פחמן 14 או מימן 3) ומדידת הקצב שבו הוא מדולל עם גלוקוז לא מסומן מהכבד (ריכוז הגלוקוז נשאר קבוע אך ריכוז הסמנים פחמן 14 או מימן 3 יורד אקספוננציאלית עם הזמן). זה די קל לחשב במדויק את השיעורים בפועל של ייצור הגלוקוז וניצולו מעקומת הדילול של האיזוטופ. כיום אפשר לבצע מדידות אלה, ללא צורך בסמנים רדיו-אקטיביים, באמצעות גלוקוז שמסומן עם איזוטופ יציב טבעי של פחמן (13C), וכך למנוע סכנה כלשהי מקרינה ואפילו מאפשר מחקר על סוכרת הריון.

במצב צום, למעשה כל גלוקוז Ra מגיע מהכבד, משילוב של גליקוגנאוליזה וגלוקונאוגנזה. כאשר מאגרי הגליקוגן בכבד נמצאים בשפע, רוב הגלוקוז מגיע מגליקוגנאוליזה, אבל כאשר מאגרי הגליקוגן בכבד מידלדלים, יותר מגיע מגלוקונאוגנזה. לאחר 24 שעות של רעב, מאגרי הגליקוגן בכבד מתרוקנים לחלוטין וכל ייצור הגלוקוז מגיע מגלוקונאוגנזה (גליקוגן השריר לא יכול לתרום גלוקוז לדם שכן אין גלוקוז-6 פוספטאז [אנזים] בשרירים ומובילי הגלוקוז לא יכולים להוביל גלוקוז-6-פוספט מתוך השריר. הכליה עשויה, לעתים, לתרום תרומה קלה לגלוקונאוגנזה.)

תצפיות ניסיוניות אצל אנשים עם סוכרת שאובחנו לאחרונה או בחולים עם מחסור באינסולין בשני סוגי הסוכרת, סוג 1 וסוג 2 הראו כי קיים קשר חיובי חזק בין ריכוז הסוכר בדם בצום ושיעור ייצור הגלוקוז בכבד (Ra). זה הוצג לראשונה בשנות השבעים המוקדמות בחיות ובאמצע שנות השבעים בבני אדם. 3 זה מתואר באיור. 3 .

איור 3  קצב התחלופה של גלוקוז בפלסמה בצום ונגזרת גלוקוז איזוטופית בקבוצה של חולים שאובחנו לאחרונה עם סוכרת נחקרו לפני ואחרי שהתחילו אינסולין בהשוואה לקבוצת בקורת שאינם סוכרתיים. אצל החולים שאובחנו לאחרונה, מחזור הגלוקוז (קצב ייצור ושיעור הניצול) הוא גבוה באופן יחסי לגלוקוז בצום. זה מראה כי היפרגליקמיה בצום של סוכרתיים היא כתוצאה רק של ייצור יתר של גלוקוז בכבד, כיוון שניצול הגלוקוז ההיקפי גדל למרות החוסר באינסולין. טיפול באינסולין מפחית את ריכוז הגלוקוז באמצעות עיכוב ייצור הגלוקוז בכבד. בתנאים אלה ניצול הגלוקוז פוחת, ולכן מתן אינסולין מפחית ניצול גלוקוז. זה מצביע שריכוז הגלוקוז, ולא האינסולין, בפלזמה, הוא הקובע העיקרי של ספיגת הגלוקוז. ישנה בבירור נוכחות מספיקה של מובילי גלוקוז, אפילו בחולי סוכרת שאובחנו לאחרונה, על מנת להבטיח מטבוליזם גלוקוז נאות. לפיכך אינסולין מווסת את ייצור הגלוקוז יותר מאשר את ניצול הגלוקוז.

 המחזור הרגיל של אכילה-צום (מטבוליזם של אנרגיה)

תפקידו של הגלוקוז

בדרך כלל, ריכוז גלוקוז בדם בצום נשלט חזק מאוד על ידי הפרשת אינסולין בממוצע של כ-5 מילימול לליטר. יש מגוון רחב יותר של שיעורי ייצור גלוקוז ׁׁׁ(Ra) ושיעורי ניצול הגלוקוז (Rd) בין אנשים בריאים מאשר יש בריכוז הגלוקוז בדם בצום (ראה איור. 3 ). הסיבה לכך היא בגלל קשר בקרת משוב בין ריכוז הסוכר בדם והפרשת אינסולין. השיעורים בצום של ייצור הגלוקוז בכבד וניצול הגלוקוז (Ra ו-Rd) אצל כל אדם נשארים מתואמים יחסית קבוע לאורך הימים, החודשים ואפילו השנים והם כנראה בעיקר נקבעים גנטית.

העובדה שריכוז הגלוקוז בדם בצום נשאר קבוע לאורך דקות ושעות משקפת איזון מדויק בין קלט ופלט של גלוקוז מהמחזור (Ra = Rd). אצל הלא סוכרתיים, כל ה-Rd הולך לחילוף חומרים, וכך מנגנוני הבקרה ההורמונלית מכוונים לשחרור מספיק גלוקוז כדי להתאים לצורך של הגוף. זהו תהליך בסיסי מאוד חזק, וכך אדם בריא יכול לשרוד זמן רב להפליא בלי לאכול, כל עוד יש לו גישה למים. היפוגליקמיה היא לא תכונה של רעב ממושך; יש ערך רב עוצמה ב'הישרדות' להיות עם יכולת לשמור על תפקוד המוח במהלך רעב ממושך. לאחר שמאגרי הגליקוגן בכבד מתרוקנים תוך 24 שעות של צום, ריכוזי הגלוקוז בדם נשמר לאחר מכן לחלוטין דרך גלוקונאוגנזה. גלוקונאוגנזה בעיקר תלויה בפירוק חלבון (כמות קטנה מגיעה משחרור גליצרול במהלך ליפוליזה) ובכך גורם לבזבוז חלבון. אלה תופעות של תת-תזונה בחלבון שמובילות בסופו של דבר לחוסר יכולת להשתעל כמו שצריך ולשמור על דרכי הנשימה נקיות, ובהמשך מובילות לדלקת ריאות ולמוות במהלך רעב ממושך; היפוגליקמיה אינה מתרחשת. במהלך הצום, ניוד השומן וצריכת השומן והקטונים על ידי כמה רקמות כ'חומר תזונה חלופי' מבטיח כי אובדן החלבון ממוזער ומשמש לאספקת גלוקוז לרקמות, כגון המוח, שלא יכולות לשרוד בלי זה.

באכילה רגילה, עיכול פחמימות גורם לעלייה ברמת הגלוקוז בדם, אשר בדרך כלל מעוררת תגובה נמרצת לאינסולין בסדר גודל מספיק כדי לשלוט בריכוז הסוכר בדם מהודק מאוד בטווח של 10-4 מילימול לליטר. שיא תגובת האינסולין ממוצע בפלזמה לארוחה עשירה בפחמימות בקבוצה של אנשים רזים בריאים נורמלים עולה פי 10 מערך ממוצע בצום של 5 מילימול לליטר עד לשיא של כ-50 מילימול לליטר. טווח תגובת האינסולין בקבוצה זו הוא עצום, עם ערכי שיא הנעים בין 15 ל 250 מילימול לליטר בזמן שערכי הגלוקוז אינם שונים בין האנשים. זה משקף שוני שנקבע גנטית ברגישות לאינסולין בין אנשים.

חלק מהגלוקוז מאוחסן בשריר בצורת גליקוגן. חלק זה של איחסון גלוקוז הוא לחלוטין אך ורק עבור 'שימוש מקומי' של השרירים ומהווה חלק בלתי נפרד ממנגנון ההישרדות "ברח או הילחם" שהביא את בני האדם להיות היצורים הדומיננטיים על פני כדור הארץ. מחסור מוחלט של אנזים פוספורילאז בשריר שמסיר את קבוצת הפוספט מגלוקוז 6 פוספט, וכתוצאה, גלוקוז תאי חופשי לא מיוצר על ידי גליקוגנוליזה בשריר (בניגוד לכבד) ולכן השריר לא יכול 'לייצא' גלוקוז לתוך מחזור הדם. הגליקוגן בשריר מאפשר התפרצות פתאומית של דלק (באמצעות מטבוליזם אנאירובי של גליקוגן לגלוקוז וללקטט) המאפשר לשריר לקבל מיידית פרץ פתאומי של אנרגיה זמינה לפעילות קיצונית ממאגרי האנרגיה הזמינה לפני שזרימת הדם תישא את חומצת החלב משם ותביא דלק אנרגיה אחר כדי לקיים פעילות ממושכת יותר. כך שהדלק שהשרירים משתמשים נע מגליקוגן מקומי (ספרינט) דרך גלוקוז וחומצות שומן שמגיעים דרך מחזור הדם (מרחק בינוני) עד לבעיקר שומן (מרתון).

 

התפקידים של שומן וחלבון

הדלק הגדול האחר הנדרש ל"אנרגיית מטבוליזם" הוא שומן. שומן מאוחסן בצורה של טריגליצרידים ומכיל כמויות עצומות של אנרגיה אצורה. שומן מכיל 9 קלוריות אנרגיה לגרם מאוחסן כאשר גליקוגן מכיל רק 2 קלוריות לגרם כי יש מים של הידרצית גליקוגן בשרירים ובכבד. משמעות הדבר היא כי מאגרי הגליקוגן הם כבדים ובעלי ערך מוגבל ליצורים ניידים כמונו. הם נמצאים שם עבור הצרכים לטווח קצר, אבל כאשר האוכל הוא נדיר, מתרחש מעבר כדי להחליפו בשומן בכל הרקמות שיכולות לעכל אותו. מאגרי הגליקוגן בכבד נעלמים תוך זמן קצר במהלך הצום, וגלוקונאוגנזה-בעיקר מחלבון-נדרשת אז כדי לשמור על אספקת גלוקוז למערכת העצבים המרכזית. כיוון שמחסני החלבון גם הם מוגבלים וחיוניים להישרדות, החלפה בשומן בכל מקום אפשרי היא בעלת ערך רב. הכמות העצומה של אנרגיה האצורה בשומן משוחררת באמצעות ליפוליזה שבה הטריגליצרידים עוברים הידרוליזה למרכיבים שלהם, גליצרול וחומצות שומן בלתי אסטריות (NEFA); הידועות גם בשם חומצות שומן חופשיות (FFA). השומן מסוגל להחליף את הגלוקוז כמקור אנרגיה ברקמות רבות אבל לא בכולן. בשריר, אין העדפה אמיתית לגלוקוז או ל-NEFA ורקמות יכולות לשנות בקלות מאחד לשני. למוח ולרקמות העצביות האחרות יש דרישה הכרחית עבור גלוקוז והם לא יכולים לשרוד בלעדיו; עם זאת, הם יכולים להחליף בקטונים (אבל לא NEFA) עבור חלקם, אך לא כולם, לתצרוכת האנרגיה שלהם.

חלבון משמש בעיקר עבור תהליכים מבניים אבל הוא באופן עקבי מסונתז ומתפרק. כאשר המזון הוא מוגבל ומאגרי הגליקוגן מתרוקנים, חלבון הופך המקור העיקרי לחומרי הגלם עבור גלוקונאוגנזיס באמצעות חומצות אמינו המשתחררות דרך גלוקוגניק בתהליך פרוטאוליזה. פרוטאוליזה מעוכבת על ידי אינסולין (פעילות עיכוב נוספת של שייפר) ובמצב של מחסור באינסולין כגון בצום ממושך, ריכוזי האינסולין נופלים נמוך מספיק כדי לאפשר שחרור של מספיק חומצות אמינו לגלוקונאוגנזיס כדי לשמור את רמת הסוכר בדם בטווח הנורמה. המחיר לכך הוא ירידה הדרגתית אך מתקדמת של חלבון מיבני. כפי שצוין קודם לכן, היא זו שקובעת הישרדות בצומות ממושכים.

 

מה משתבש בסוכרת?

היפרגליקמיה בצום היא סימן היכר של סוכרת. בשלבים מאוד מוקדמים, במה שנקרא אי סבילות לגלוקוז (IGT) [או קדם סוכרת], ריכוז הסוכר בדם בצום הוא נורמלי ורק הקריאה של התגובה לגלוקוז נפגעת. בסוכרת אופיינית, היפרגליקמיה בצום קיימת תמיד וריכוזי הגלוקוז האקראיים בדם תמיד מעל 11 מילימול לליטר, ולעתים קרובות באופן מאוד משמעותי. כאשר מתרחשים הסימפטומים הקלאסיים של צמא, פוליאוריה וירידה במשקל, זה חייב להיות מצב גליקוזוריה קשה. באופן כללי, חומרת ההפרעה המטבולית משקפת במדויק את גובה ריכוז הסוכר בדם בצום (המשקף את סדר הגודל של עודף הגלוקוז בכבד). זו באה לידי ביטוי באיור. 3 .

גם כאשר ריכוז הסוכר בדם בצום גבוה עד כדי 20 מילימול לליטר הוא נשאר קבוע על פני כמה שעות של צום. במהלך תקופה זו, מצב יציב דינמי מתקיים כאשר ייצור הגלוקוז תואם בדיוק להיעלמות הגלוקוז מזרם הדם. סדר הגודל של ההיפרגליקמיה נקבע על פי השיעור המוחלט של ייצור גלוקוז בכבד (איור 3) וזה בתורו נקבע לפי המידה, מצד אחד של חסר באינסולין, ומצד שני היקף עליית הגלוקגון בתגובה לחסר באינסולין. זוהי עוד נקודת מפתח. בחולים עם סוכרת המשנית להסרת לבלב, שבה ריכוזי הגלוקגון נמוכים, היפרגליקמיה בצום היא צנועה. בסוכרת מסוג 1, ייצור גלוקגון לא נפגם, ולנוכח מחסור באינסולין, הריכוז בפלסמה עולה במהירות לריכוזים גבוהים. בקבוצה של חולים מסוג 1 חסרי-אינסולין, כאשר אינסולין לא ניתן במשך 24 שעות, הגלוקוז בפלזמה בצום (ומכאן ייצור הגלוקוז בכבד) הוא בקורלציה הדוקה להפליא עם גלוקגון בצום 2, כפי שמוצג באיור. 4 .

 איור 4 ריכוז הגלוקוז בפלסמה בצום נקבע לא רק על ידי האינסולין בפלזמה בצום אלא גם על ידי הגלוקגון. נתונים אלה התקבלו מקבוצה של חמישה חולי סוכרת סוג 1 אשר נמנעו מאינסולין במשך 24 שעות בארבע הזדמנויות שונות. החוקרים מצאו קורלציה מאוד הדוקה בין גלוקוז בצום וגלוקגון בפלזמה; וגם, באותה הזדמנות אותו הפרט השיג דמיון מפליא בין גלוקוז בצום וריכוז גלוקגון.

ספיגת הגלוקוז בתאים היא בדרך כלל נורמלית ולעתים קרובות גבוהה בסוכרת לא מטופלת

כאשר קיים מצב דינמי יציב במהלך צום לטווח קצר, ייצור הגלוקוז תואם בדיוק את שחרור הגלוקוז מן הפלזמה. במצב היפרגליקמיה, שחרור הגלוקוז מייצג הן מטבוליזם גלוקוז ברקמות והן אובדן גלוקוז בשתן. על ידי איסוף השתן ומדידת השחרור דרכו ישירות, חילוף החומרים של הגלוקוז ברקמות ניתן לחישוב בקלות. חישובים אלה מראים כי במצב היפרגליקמיה, ספיגת הגלוקוז ברקמות בדרך כלל היא גדולה מהרגיל גם כאשר המחסור באינסולין הוא חמור. זה עשוי לא לעלות בקנה אחד עם הרעיון כי האינסולין נדרש עבור ספיגת הגלוקוז על ידי רקמות רגישות לאינסולין. ואכן זה מוכיח מעבר לכל ספק כי אינסולין אינו נדרש. כעת אנו יודעים את המנגנונים המפורטים המעורבים ויכולים להסביר זאת. ספיגת הגלוקוז על ידי כל תא היא באמצעות חלבון הובלה ספציפי (נשא גלוקוז=glut) מתוכם ידועים לפחות שישה איזומרים (נשא גלוקוז 1 עד 6). גלוקוז הוא חומר קוטבי מאוד, והוא מסיס בחופשיות במים אבל לא מסיס בשומן. הוא לא יכול להיכנס לתאים אלא דרך מערכת תחבורה ספציפית באמצעות נשאי הגלוקוז 1 עד 6.  נשא גלוקוז 4 הוא החלבון הנושא ברקמות השריר והשומן, אשר ידוע בהיותו "רגיש לאינסולין". משמעות הדבר היא כי, בנוסף לנוכחות המובילים בקרום התא בכל רגע נתון, יש מאגר של מולקולות נושאות גלוקוז בציטופלסמה של התא אשר ניתן לגייסן בתגובה לעליית אינסולין בפלזמה, להצטרף לאלה שכבר נמצאות בקרום התא במצב צום. כיום אנו יודעים, מניסויים כמו אלה שבאיור 3, שגם במצב צום או במצב של מחסור  מוחלט באינסולין, יש מספיק מובילי גלוקוז כבר במקומם בקרום התא כדי לאפשר ספיגת הגלוקוז יעילה עבור פרט נורמלי כאשר ריכוז הגלוקוז על פני קרום תא הוא מספיק גבוה.

'מסה פעילה' זו נמצאה כמשפיעה בתצפיות אשר מראות באופן חד משמעי כי ספיגת הגלוקוז ברקמות יכולה להיות נורמלית אפילו לנוכח מחסור חמור באינסולין כפי שקורה בסוכרת בלתי מבוקרת.

קטוזיס מעכב ספיגת גלוקוז ברקמות רבות ובכך יכול לגרום ל"רזרבה" של חלבונים מבניים

ספיגת הגלוקוז, לעומת זאת, אינה גדלה בכל חולי הסוכרת עם היפרגליקמיה. כאשר קטוזיס משמעותי מתרחש, זה יכול לעכב את חילוף החומרים של הגלוקוז בתאים, כי גופי קטון (3-הידרוקסיבוטרט, אצטואצטט ואצטון) הם מסיסים בחופשיות גם במים וגם בשומן ומפעפעים דרך קרום התא ביחס ישיר לריכוזם בפלסמה. הם עוברים מטבוליזם בתוך נוזל התא לאצטואצטט, אשר מזין את מעגל קרבס ומתחמצן לפחמן דו חמצני ולמים. כאשר ריכוזי הקיטון בפלזמה הם גבוהים (מעל כ-15 מילימול לליטר), חילוף החומרים שלהם יכול להלקח עבור רוב צרכי האנרגיה של מעגל קרבס. התוצאה הפיזיולוגית היא 'סכירה חזרה' של הגליקוליזה מתוך הגלוקוז. כתוצאה מכך, ריכוז תרכובות הביניים במסלול הגליקוליזה עולה עד שהריכוז ברקמה של גלוקוז 6 פוספט הוא כל כך גבוה עד כי זירחון נוסף של גלוקוז שכבר הועבר לתוך התא מתעכב. גם כאשר שלב זה מגיע, כניסת הגלוקוז לתא ממשיכה אבל, במקום לעבור פוספורילציה במסלול של גליקוליזה ולהתחמצן במעגל קרבס, גלוקוז חוזר אל מחוץ לתא ('מהלך סרק'). מעביר הגלוקוז הוא ספציפי עבור גלוקוז ולא יכול להסיע גלוקוז 6-פוספט.

מעבר וספיגת גלוקוז בתאים תלוי במידת הקטוזיס. במצב קטוזיס קיצוני, כגון זה שלא נדיר בסוכרת מסוג 1, שבו הריכוזים עולים גבוה עד ל-25 מילימול לליטר, ספיגת הגלוקוז יכולה להצטמצם כמעט לאפס ברקמות, כמו השרירים, שיכולים לעכל קטונים באותה קלות כמו גלוקוז. בתנאים אלה, ספיגת הגלוקוז במוח וברקמות עצביות אחרות (אשר יכולים לעכל רק כמויות מוגבלות של קטונים) מצטמצמת אך קטונים לא יכולים להחליף לחלוטין גלוקוז. לתאי דם אדומים, מצד שני, אין גרעין או מיטוכונדריה, והם לא יכולים לעכל קטונים בכלל והם מסתמכים אך ורק על המרת גלוקוז ללקטט לצרכי האנרגיה שלהם.

חמצת קטוטית בסוכרת הוא תהליך בלתי מבוקר ששם מחסור חמור של אינסולין 'מסיר את הבלמים' מליפוליזה ומקטוגנזיס. התוצאה היא קטוזיס חמור, אשר יכול להפוך בקלות לחמצת ויכול להיות קטלני בקלות ברגע שהחומצות הקטוניות מגיעות לריכוזים של מעל 20 מילימול לליטר ומנגנוני הפיצוי מותשים.

קטוזיס מבוקר מתרחש עם צום ממושך בכאלה שאינם סוכרתיים. רמות האינסולין נופלות כדי לשחרר מספיק NEFA וכדי להפעיל את האנזימים בכבד של הקטוגנזיס כדי לאפשר לחומצות קטון להגיע לריכוזי <7 מילימול לליטר. זוהי עלייה של פי 70 מעל הריכוז בצום הרגיל שלהם (סביב 0.1 מילימול לליטר) ומספיק כדי לספק אנרגיה עבור הרקמות שמסוגלות להחליף קטונים בעבור גלוקוז. בשריר זה גבוה עד כדי 100%, בכדוריות דם אדומות זה 0 ובמערכת העצבים המרכזית זה יכול להיות גבוה עד ל-50%. ומכאן הצורך בגלוקוז מצטמצם וחלבון מבני נשמר.

מנגנונים שיובילו להתפתחות של חמצת סוכרתית ותרדמת היפראוסמולרית לא קטוגנית סוכרתית

הקונספט של שייפר, שהפעולה העיקרית של האינסולין היא כמו מעכב, הוכח כנכון. לפיכך אינסולין בדרך כלל 'לוחץ על הבלמים' של מספר תהליכים מטבוליים מרכזיים, לרבות אספקת כל ה'דלקים' הדרושים למטבוליזם מגליקוגנוליסיס, גלוקונאוגנזה, ליפוליזה, קטוגנזיס ופרוטאוליזה. במצב של מחסור חמור באינסולין, כגון זה המתרחש בחמצת סוכרתית, 'הבלם' יורד והתוצאה הסופית היא מעין מהומה מטבולית. זה עולה בקנה אחד עם 'חוק מרפי' (כאשר דבר אחד משתבש, כך גם כל דבר אחר); מחסור באינסולין עצמו מוביל להפרשת יתר של הורמונים 'אנטי אינסולין' גלוקגון, קורטיזול, הורמון גדילה וקטכולאמינים. אלה בתורם מחריפים את ההשפעות המטבוליות של חוסר אינסולין. זה מסוכם באיור. 5 .

איור 5 ההשלכות הביוכימייות של מחסור באינסולין מסוכמות באיור זה. לאינסולין בדרך כלל יש שליטה מעכבת (מה ששייפר כינה פעולה 'chalonic' ) על אספקת חומרי גלם לאנרגיה הנובעים בעיקרון ממטבוליזם בכבד, בשרירים וברקמת השומן. בדרך כלל אינסולין מבטיח שחרור מספיק של חומר גלם המתאים כדי לאפשר לבני-אדם להתמודד עם אירועים בחיים באופן מבוקר מאוד. כאשר מתפתח מחסור באינסולין השליטה הזאת אובדת, חומרי הגלם לאנרגיה מיוצרים ביתר ומציפים את המערכת. ההשלכות המטבולית שנובעות מעודף חומרי גלם הן לא (כמו שלעתים קרובות מבינים בטעות) על ידי מחסור בחומרי גלם לאנרגיה המגיעים לרקמות.

גליקוגנוליזיס וגלוקונאוגנזה מופעלים כתוצאה מחוסר באינסולין בכבד; הקצב של תהליכים אלה משתפר בהמשך על ידי ייצור יתר של הורמונים כגון גלוקגון וקורטיזול, אשר מעוררים את התהליכים האלה, במיוחד לנוכח המחסור באינסולין. התוצאה הסופית היא כי הכבד שופך גלוקוז לתוך מחזור הדם הרבה יותר מהר מאשר הרקמות יכולות לעכל. זה מוביל לעלייה הדרגתית בריכוז הסוכר בדם. כאשר זה חורג מסף הכליה, מתפתחת גליקוזוריה כאשר גלוקוז בדם בצום מגיע בסופו של דבר למצב יציב דינמי שבו ייצור יתר של גלוקוז בכבד משתווה לעליה בסילוק באמצעות מטבוליזם ברקמות (Rut) וההפרשה בשתן (Ru). בתנאים היציבים האלה Rut + Ru = Rd = Ra.

פרוטאוליזיס בשריר מוגבר כתוצאה מחוסר אינסולין, מספק חומצות אמינו לתהליך הגלוקוגנזיס והקטוגנזיס. חומצות אמינו גלוקוגניות (אלאנין, ארגינין, וכו ') עוברות אל הכבד כדי לתדלק את התנור של הגלוקונאוגנזה. בנוסף, חוסר פעילות האינסולין בכבד מפעיל אנזימים של גלוקונאוגנזה. חומצות האמינו הקטוגניות (לאוצין, איזולאוצין וולין) המשתחררות מהפרוטוליזה תורמות חומרי גלם עבור קטוגנזיס בכבד.

כתוצאת מחוסר באינסולין ברקמת השומן, ליפוליזה נכנסת לקצב מואץ וזה מוגבר בהמשך על ידי הפרשת יתר של הורמון גדילה וקטכולאמינים. הטריגליצרידים המאוחסנים עוברים הידרוליזה לגליצרול ול-NEFA. גליצרול עובר אל הכבד ותורם משמעותית לגלוקונאוגנזה בעוד NEFA מועבר אל הכבד לספק את המצע העיקרי לקטוגנזיס. ריכוז NEFA בפלסמה לעתים רחוקות עולה מעל 1.5 מילימול לליטר כיוון ש NEFA אינם מסיסים במים (מאוד לא קוטביים) ומחייבים קישור לאלבומין למעבר דרך הנוזלים החוץ תאיים. ב-1.5 מילימול לליטר, כל קושרי החלבון רוויים. NEFA עובר מטבוליזם מהר מאוד עם זמן מחצית חיים בפלזמה של 1-2 דקות, ובכך השטף דרך הדם יכול להיות גבוה מאוד בלי שהריכוז יעלה מעל 1.5 מילימול לליטר.

כתוצאה מחוסר אינסולין, הכבד גם הוא 'דרוך' עבור קטוגנזיס כיוון שמחסור באינסולין מפעיל אנזימים המתאימים לקטוגנזיס. עם עליית השטף של NEFA המגיעים לכבד בגלל האצת הליפוליזה, התוצאה הסופית היא כי הכבד שופך את הקטונים (3-הידרוקסיבוטריט, אצטואצטט ואצטון) לתוך זרם הדם, שם Ra עולה על Rd, כך שהריכוז שלהם בדם מתגבר בהדרגה. במקרה זה, אם כי קטונים מופרשים בשתן, אין 'סף כליה' ובניגוד לגלוקוז האיבוד בשתן אינו גדל ואינו מוביל להתפתחות של מצב יציב חדש של ריכוז קיטונים בדם. ההפסד המשמעותי היחיד של קטונים מהמחזור הוא, אם כן, במטבוליזם. מאחר שהקטונים הם מסיסים בחופשיות במים ובשומן, הם נכנסים לכל התאים בריכוזים גבוהים והמטבוליזם שלהם בתא המסוגל לעשות זאת עדיף על זה של הגלוקוז. אם לא מטפלים בכך, ריכוזי הקטונים יתגברו ויובילו להתפתחות של חמצת מטבולית בדרגה רצינית. אם לא מטפלים בכך,  חומצות קטו יצטברו ואף יעלו על מנגנוני האיזון של הגוף (חציצה עם ביקרבונט והיפרוונטילציה) וריכוז Hיעלה לנקודה שבה רמת החומציות בדם יורדת סביב 6.7-6.8 (כאשר סך החומצות מגיעה לכ-25 מילימול לליטר). מעבר לכך, התנאים הופכים קטלניים במהירות. יש חשיבות ניכרת לאבחון בגלל העובדה כי היחס בין ריכוזי חומצה 3-הידרוקסיבוטריק וחומצה אצטואצטיק נקבע על ידי ריכוז  H+ מה שאומר כי ריכוז החומצה האצטואצטיק יורד ככל שה-pH בדם יורד. כיוון שבדיקות קונבנציונליות לקטונים (טבלאות Ketostix או Acetest) מגיבות רק עם חומצה אצטואצטיק ודורשות> 1-2 מילימול לליטר של חומצת אצטואצטיק כדי להבחין בערך חיובי, ניתן להבחין בזה רק עם יש לחולה חמצת חמורה עם ריכוז הידרוקסיבוטיראט גבוה מעל 20 מילימול לליטר ובדיקת הקטונים בשתן מראה רק שמץ של קטונים (מתוך ריכוז אצטואצטט בדם של 2 מילימול לליטר). זה עשוי לעיתים קרובות להיתפס כלא רלוונטי ומניחים בטעות שלמטופל יש חמצת לקטית; זו יכולה להיות טעות פטאלית כי טיפול בחמצת לקטית הוא שונה לגמרי מזה של חמצת.

לכן, ישנם שני תהליכים מטבוליים מקבילים שמשתבשים לנוכח מחסור באינסולין: (i) יתר ייצור גלוקוז וכן (ii) יתר ייצור של קטון. בדרך כלל, זה משתבש ביחד וזה מה שנראה כאשר האינסולין לא קיים בחולה סוכרת מסוג 1 ארוכת שנים. היפרגליקמיה וחמצת מתפתחת בו זמנית במקביל. לפעמים מסלול אחד שולט. התרחיש הקליני השכיח ביותר הוא תרדמת סוכרתית היפראוסמולרית לא קטוטית (HONK). זה קורה כאשר אספקת האינסולין היא לא מספיק נמוכה ויש כמות מספיקה כדי לעכב ליפוליזה אבל לא גלוקונאוגנזה. כך הוא לעתים קרובות גורם חמור שנוכח: החולה עלול לפנות למשקה אנרגיה כדי להרוות את הצמא הנובע משיתון אוסמוטי בסיסי של סוכרת מסוג 2. בשלבים מוקדמים, חולים עשויים לחוש ברע וחסרי אנרגיה, וכתוצאה של פרסום בטלביזיה, לנסות משקאות עתירי סוכר בתקווה שהם יגרמו להם להרגיש יותר אנרגטיים. זה רק מגביר את הקצב המוגבר כבר של כניסת גלוקוז לתוך המחזור, מחריף את השיתון האוסמוטי ומאיץ את תהליך הדה-קומפנסציה. ריכוזי גלוקוז גבוהים מאוד עלולים בעצמם גם לעזור לדכא ליפוליזה וקטוגנזיס על ידי עידוד של  רה-אסטריפיקציה של NEFA המשתחררים משומן.

התרחשות נדירה היא 'קטואצידוזיס עם סוכר תקין'. זו מתעוררת בדרך כלל אצל חולה עם סוכרת קיימת שלא מרגיש טוב ומצמצם את צריכת המזון, מנטר את הגלוקוז בדם ולוקח אינסולין נוסף כדי למנוע היפרגליקמיה. לפעמים הדחף של הורמוני גיוס שומן, כגון קטכולאמינים והורמוני גדילה, הוא לפרוץ את העיכוב של אינסולין על תוצרי הליפוליזה והקטוזיס. עם זאת, זה מאוד נדיר.

התפתחות הפרעות אלקטרוליטיות

בשלב היפרגליקמי כאשר ההיפרגליקמיה גורמת לשיתון אוסמוטי המוביל לצמא ולפוליאוריה, בחירת הנוזל שאנשים עושים כדי להרוות את צמאונם משתנה מאוד ולעתים קרובות יש לו השפעה עמוקה על התוצאה. אנחנו כבר כיסינו את התרחיש שבו החולה פונה למשקה מתוק; במקרה של אדם אחר שבוחר נוזל היפו-אוסמוסי כגון מים, התוצאה עשויה להיות שונה לגמרי. במקרה זה איבוד הנוזלים דרך שיתון אוסמוטי כמעט משתווה עם צריכת המים 'ופיצוי השיתון האוסמוטי' הקלוש שקיים יכול להישמר במשך זמן רב. למרות זאת, אלקטרוליטים, במיוחד נתרן, אובדים כל הזמן עם השיתון. בשלבים המוקדמים של השיתון, הנתרן שאובד הוא בסביבות 150 מילימול לליטר של שתן (ואשלגן בסביבות 5 מילימול לליטר של שתן). אם הוא מוחלף על ידי מים, נשמר איזון אוסמוזטי סביר. התוצאה הסופית, לעומת זאת, היא דלדול הדרגתי של הנתרן. זה מפעיל את מערכת הרנין אנגיוטנסין ומגביר את הפרשת האלדוסטרון, שמוביל לספיגת נתרן מוגברת מהאבובית. הפסדי הנתרן יורדים כאשר ריכוז האלדוסטרון גדל. אלדוסטרון הוא מאוד יעיל לשמירת נתרן אפילו לנוכח שיתון אוסמוטי. להפרשה מוגברת של אלדוסטרון זה יש השפעה עקיפה על עתודות האשלגן מכיוון שריכוז אלדוסטרון גבוה מפחית את ספיגת אשלגן ומגביר הפרשת אשלגן בשתן. ככל שמתארך השלב של שיתון אוסמוטי 'מפצה', שבו מאזן אוסמוטי נשמר בגבולות סבירים, כך גדלה מידת הנתרן הכוללת והאשלגן מתדלדל. יש גם תמיד "גרעון מים חופשיים' כמים, עם המחסור היחסי של נתרן, כפי שקורה בשיתון.

בסופו של דבר, אם מתפתחת חמצת משמעותית שאינה מטופלת, דלדול הנתרן מגיע לשלב שבו ההתייבשות היא כה גדולה עד כי מתרחש תת לחץ דם. החולה אז הופך אוליגורי ואורמי [מיעוט הפרשת שתן וכשל בסילוק הרעלים בשתן, בהתאמה] לנוכח עומס אוסמוטי משמעותי. זהו מצב מסוכן מאוד המאופיין במראה של התייבשות עם תת לחץ דם המסומן על ידי עליה בקריאטינין ובאוריאה. אם ההתייבשות אינה מטופלת באופן מיידי על ידי עירוי נוזלים, היא נעשית קטלנית במהירות. בשלב זה, החולה איבד, לכל הפחות, 6 ליטר מים, 600 מילימול של נתרן ו-500 מילימול אשלגן. למרות שהחולה חסר אשלגן בצורה כה חמורה, האשלגן בפלזמה עשוי להיות גבוה במידה מסוכנת כתוצאה מאשלגן שדולף החוצה מהתאים לתוך הנוזל החוץ תאי אבל כבר לא מופרש על ידי שיתון. המקרים הקשים ביותר של מחסור בנוזלים ובאלקטרוליטים נראים לעתים קרובות אצל אלה שאינם מפתחים חמצת. המצב הנפשי המדוכא קשור בצורה הדוקה ביותר עם מידת ההיפראוסמולריות וההתייבשות. הריפוי צריך להתמקד בתיקון ההפרעה האלקטרוליטית; משק האינסולין הוא בעל חשיבות משנית.

אם חמצת מתפתחת, הבעיות של חמצת מטבולית עשויות להופיע ולהשתלט על התמונה הקלינית. חשוב לזכור, עם זאת, כי דלדול נוזלים ואלקטרוליטים חמור הוא בלתי נמנע וכי תיקון של זה תוך זמן סביר והולם הוא סימן ההיכר של טיפול מוצלח.

 

החלפת האינסולין והשליטה בחילוף החומרים של הסוכר

האמונה הנוכחית היא שמתן אינסולין למישהו עם סוכרת חמורה לפתע ובאורח פלא יאפשר לתאי הגוף לנשום שוב ולהשתקם למצב הבריא לשעבר שלהם. זהו, כפי שראינו, לא נכון, לכן מדהים כמה זמן אמונה זאת נמשכת. המטרה העיקרית של סקירה זו הייתה להעמיד דברים על דיוקם ולשקם את התפיסה הנכונה של סר אדוארד שייפר על תפקיד האינסולין בויסות המטבוליזם לאנרגיה. כפי שכבר פורט בסעיף קודם, הבעיות העיקריות של חוסר אינסולין הן תוצאה של: (i) שיתון אוסמוטי הנובע מייצור יתר של גלוקוז או (ii) חמצת מטבולית הנובעת מייצור יתר של חומצות קטוניות. אלה מתרחשות כתוצאה מכישלון האינסולין בוויסות שחרור חומרי גלם לאנרגיה מהמחסנים בצורה מסודרת (פעולת העיכוב של אינסולין). המהומה המטבולית שבאה היא התוצאה של שחרור בלתי מרוסן של כל מאגרי האנרגיה והצפה של הנוזל החוץ תאי עם יותר מדי מה שהוא בדרך כלל "דבר טוב".

כיצד, אם כן, אינסולין מוריד את רמת הסוכר בדם בחולי סוכרת?

שוב לשאלה זו קל לענות, ועכשיו התשובה לא תהיה מפתיעה. השימוש באינפוזית גלוקוז הוכיח לא רק כי היפרגליקמיה לנוכח מחסור באינסולין היא תוצאה של ייצור יתר של גלוקוז בכבד אלא גם כי עירוי אינסולין מוריד את רמת הסוכר בדם על ידי עיכוב ייצור הגלוקוז בכבד. אכן, לייתר דיוק זה לא גירוי של ספיגת הגלוקוז ברקמות כגון שרירים, אלא אינסולין למעשה מפחית ספיגת גלוקוז. הסיבה לכך היא שהגורם העיקרי לספיגת הגלוקוז הוא אפקט 'פעילות המסה' של ההיפרגליקמיה ומפל הריכוזים בין ריכוזי גלוקוז בתוך התאים ומחוץ לתאים. מסיעי הגלוקוז לא מוגבלים בקצב בתנאים אלה, אפילו לנוכח מחסור חמור באינסולין.

חלק מהנתונים הניסיוניים מאחורי הבנת מנגנונים אלה בא לידי ביטוי בתוצאות2 שמוצגות באיור 6. במחקרים אלה קבוצה של חולי סוכרת מסוג 1 התנדבה להיחקר בשלוש הזדמנויות במצב של חוסר באינסולין למשך 24 שעות לאחר מינון האינסולין האחרון שלהם. סדר הדברים היה אקראי. החולים טופלו בעירוי של תמיסת מלח, אינסולין במינון נמוך (2.6 u h–1) או אינסולין במינון גבוה (10.6 u h–1) במשך 2 שעות. גלוקוז למעקב הוכנס באינפוזיה 2 שעות לפני שהאינסולין החל ושיעורי ייצור וניצול הגלוקוז נמדדו לפני ובמהלך אינפוזיית האינסולין. ריכוז הסוכר בדם ירד במהירות רבה יותר עם מינון גבוה ולא במינון נמוך של אינסולין, וירד לאט מאוד במהלך עירוי המלח (איור A6ׂ). אינסולין יצר הפחתה מיידית של 50% בייצור הגלוקוז בכבד (Ra); זה היה השינוי היחיד שהוביל לירידה ברמת הגלוקוז במהלך המחקר במינון נמוך. הירידה בריכוז הגלוקוז בדם הנגרם על ידי עירוי אינסולין במינון נמוך בעקבות צמצום ספיגת הגלוקוז (Rd) עולה בקנה אחד עם החשיבות העליונה של מפל ריכוזי הגלוקוז ולא ריכוז האינסולין בוויסות סילוק הגלוקוז. לפיכך נתינת אינסולין הורידה את ספיגת הגלוקוז לתוך הרקמות הפריפריות. במהלך עירוי במינון גבוה חל צמצום מיידי דומה של ייצור הגלוקוז בכבד אך האינסולין גירה ספיגת גלוקוז כמו גם עיכוב ייצור הגלוקוז, כך שהירידה ברמת הגלוקוז בדם היתה מהירה יותר (איור 6B). בתנאים פיזיולוגיים, ריכוזי האינסולין בפלזמה לעתים רחוקות גדל מעל mu 100 לליטר למעט משך של כמה דקות לאחר עומס גדול בפחמימות. האינפוזיה במינון הנמוך בכמות עד 2.6 u h–1 מייצרים ריכוזי אינסולין סביב 30-50 u h–1 ואילו בריכוז 10.6 u h–1 יעלו על 200 u h–1, אשר נמצאו לעתים נדירות בחיים רגילים. התוצאות הן בתאימות גבוהה עם התיאוריה של שייפר על תפקידו העיקרי של אינסולין בוויסות ריכוז הסוכר בדם באמצעות שליטה של מחסני הגלוקוז בכבד, ומכאן שינויי הלבלב האנדוקריני בתוך וריד השער.

איור 6 הנתונים המוצגים התקבלו מקבוצת חולים עם מחסור באינסולין עם סוכרת מסוג 1. כל מתנדב נבדק שלוש פעמים במשך 24 שעות לאחר המנה האחרונה שלו או שלה של אינסולין. (A) בכל מצב שנבדק המתנדבים היו עם ריכוז הגלוקוז בדם בצום מוגבר יחסית (כמו באיור 3). כל מתנדב קיבל עירוי של תמיסת מלח, אינסולין במינון נמוך ואינסולין במינון גבוה בסדר אקראי. (B) ייצור וניצול הגלוקוז נמדד באמצעות מעקב מתמשך של עקבות גלוקוז. השלמות נעשו לאיבוד גלוקוז בשתן שנמדד. התוצאות מראות כי היפרגליקמיה בצום נגרמה בשל שיעור ייצור גלוקוז גבוה בכבד וכי האינסולין הוריד את רמת הסוכר בדם באמצעות עיכוב ייצור הגלוקוז בכבד. במחקר במינון הנמוך (שיצר ריכוז אינסולין בטווח הפיזיולוגי) ניצול הגלוקוז לא גדל בכלל; ואכן, הוא נפל במקביל לריכוז הסוכר בדם. במחקר במינון גבוה (ריכוזי האינסולין מחקים סדר גודל שנראה רק לאחר ארוחה עתירת פחמימות), חלה עלייה חולפת בניצול הגלוקוז אבל בהמשך היתה ירידה הדרגתית של גלוקוז.

מדוע חשוב להבין את המנגנונים המסדירים את אנרגיית חילוף החומרים?

רופא מרדים מעורב בניהול סוגים רבים של מחלות, הן בהכנות לפני ניתוח והן בטיפול נמרץ. סוכרת היא מצב שכיח ואנשים עם סוכרת צורכים באופן יחסי יותר משאבים ממערכת הבריאות מהרגיל אך ורק על בסיס מניעתי. ניהול מודרני של סוכרת בחיי היומיום הוכח כמשפיע עמוקות על התוצאות; אותו דבר נכון גם סביב ניתוח וטיפול נמרץ. הסקירה המעולה בנושא זה 'ניהול ההרדמה של חולים עם סוכרת', על ידי פרופ' הול, 4 מתארת את ההתפתחויות האלה בפירוט. מטרתו של מאמר זה היא לספק את המידע המודרני מאחורי הפרקטיקה הרפואית. הבנה ברורה של הפיסיולוגיה והפתופיזיולוגיה חיונית אם רופא יגיב כראוי כאשר הוא מתמודד עם תרחיש קליני שבו הוא צריך לקבל החלטות על סמך ההבנה שלו את המחלה ולא פי החוויה האישית שלו בהתמודדות עם מקרים דומים. כיוון שזה קורה לעתים קרובות ברפואה, אחת מהתחייבויותינו היא להתעדכן בידע שלנו. ברור מן הניסיון של המחבר כי קיים בתחום זה פער בין המדע המודרני וההוראה.

נסכם מאמר זה בבחינה כיצד גישת מדע בסיסי זה עשויה להשפיע על ניהול תסריט קליני נפוץ; סוכרת שנשלטת היטב, סוכרת לא מסובכת המתוכננת לניתוח אלקטיבי [שאינו דחוף].

חולה עם סוכרת מבוקרת היטב כשמדובר בניתוח אלקטיבי

חשיבותו של איזון מטבולי טוב

איזון מטבולי הדוק הוא חשוב בכל עת גם עבור חולים מסוג 1 ומסוג 2; זה נכון במיוחד בזמן ניתוח. אם השליטה כבר טובה במשך השבועות שקדמו לניתוח, אז לאחר מכן בעת האשפוז חולים אלו הם בעצם נורמליים ביחס למאזן הנוזלים ומצב האלקטרוליטים. לכן, בכל הנוגע לסוגיות אלה, הם יכולים להיות מטופלים באופן דומה לחולים אחרים. זה אמור לפשט את ההכנה המיידית ממש לפני הניתוח. כנראה הסמן השימושי ביותר לאיכות השליטה הוא אחוז ההמוגלובין המסוכרר באותה התקופה, כפי שבא לידי ביטוי בערך HbA1c (רגיל <6.2%).

HbA1c הוא רק המדד של השליטה  הגליקמית של אותה תקופה; למרבה המזל, עם זאת, ברוב המכריע של אנשים עם סוכרת, אם השליטה הגליקמית טובה אז כך גם התהליכים המטבוליים האחרים. ואכן, אצל חולים עם סוכרת המטופלים באינסולין שיש להם 'איזון גליקמי הדוק', הם לא יכולים להיות "מחוץ לשליטה" בתהליכים מטבוליים אחרים. זה מוסבר כדלקמן. אינסולין אקסוגני ניתן חיצונית והמנה מותאמת כדי לשלוט בייצור הגלוקוז בכבד, לא בפירוק חלבון. עם הזרקה תת עורית או תוך ורידית של אינסולין, הריכוז במחזור הדם בכניסה תמיד יהיה פחות מאשר במחזור הדם המערכתי. זהו היפוך של המצב הנורמלי. לכן שליטה גליקמית טובה תמיד תתן תוצאה של היפראינסולימיה בפריפריה. לפיכך ליפוליזה ופרוטאוליזה הם מעט 'מבוקרים ביתר" (סינתזת חלבון נורמלית היא באופן רגיל לא נשלטת אינסולין והוא מווסת על ידי הורמון הגדילה  – אך פירוק החלבון מצטמצם כתוצאה של הפעילות המעכבת של היפראינסולימיה היקפית).

מטופל עם HbA1c  7% הוא במצב תקין. רק כאשר HbA1c הוא >9% הדברים מתחילים להשתבש, במיוחד בכל הקשור להתפתחות שיתנון אוסמוטי שבא אחרי איבוד מים ואובדן אלקטרוליטים. עם HbA1c של 12-15%, המטופל נמצא על סף חמצת סוכרתית. בחולים אלה, חוסר איזון אלקטרוליטי, מאזן הנוזלים ושיפור האיזון המטבולי חייב להיות מתוקן לפני הניתוח.

איזון מטבולים מיידי לפני ניתוח

חולים מסוג 1. בתוך כמה שנים מהופעת הסוכרת, ואפילו במצב שליטה מצויין, כל חולי סוכרת סוג 1 לא מייצרים אינסולין אנדוגני. לפיכך, חולי סוכרת סוג 1 לא יכולים לסבול תקופות ממושכות ללא אינסולין אקסוגני. לאחר שהשפעת מינון האינסולין האחרון שלהם פגה, הבלם על הייצור ועל הפירוק של גלוקוז בכבד מוסר, וכתוצאה מכך מתפתחים במשך שעות רבות היפרגליקמיה וקטוזיס. באופן מסורתי, רבים מהחולים הללו כבר מנוהלים עם שילוב תערובת של גלוקוז, אינסולין ואשלגן בשקית אינפוזיה אחת בהזרקה לווריד. שימוש באינפוזיות נפרדות של גלוקוז ואינסולין הוא גם פופולרי וכנראה מאפשר שליטה טובה יותר, אבל יוצר דאגה לגבי ההפסקה הפתאומית של גלוקוז אם שקית מסתיימת, או שצינורית מתנתקת או חסומה (והוא מוזרק מאוחר). כמה מחששות אלה תקפים במידה שווה בשימוש בעירוי תמיסת מלח. עם זאת, כל עוד חולה סוג 1 מבוקר היטב וממשיך במשטר הרגיל שלו (דיאטה ואינסולין) עד הלילה שלפני הניתוח (ואולי שינוי (צמצום) במינון האינסולין שלהם בערב), אז בבוקר הניתוח ריכוז האינסולין שלהם יהיה נמוך ויפחית את הגלוקוז שלהם לנורמלי או שתהיה עלייה קלה. בכל המובנים האחרים הוא נשאר מבוקר. מכאן ואילך התוצאה של הרעב הממושך בשילוב עם הימנעות מאינסולין צריכה להיות התפתחות הדרגתית של היפרגליקמיה כאשר הכבד מתחיל לשחרר כמויות גדלות והולכות של גלוקוז. לפיכך נראה הגיוני כי התערבות רק בחולים אלו דרושה לשמירה על שליטה טובה של אינסולין בתקופה שלפני הניתוח. הם עדיין לא פיתחו כל חוסר באיזון נוזלי או אלקטרוליטי גדול מזה של אלה שאינם סוכרתיים. לכן, הם יכולים להיות מנוהלים בצורה פשוטה יותר, בטוחה יותר ועם פיקוח הדוק על ידי שימוש בעירוי אינסולין עם מינון מסורתי. זה מפשט את הניהול הפיזי  של הטיפול (רק צינורית אחת, לא שלושה ברזים או מחברי 'Y' עם שסתומים אנטי ריפלוקס, ולא משאבות נוזלים) וגם ימנע את התמונה המורכבת של התאמת צריכת האינסולין לשני משתנים: הייצור האנדוגני של גלוקוז וניהול אקסוגני של גלוקוז. דרישת קלוריות או נוזל, או שניהם, תוך ניתוח או לאחר מכן עשויה לדרוש בהתחלה עירוי גלוקוז, או נוזלים תוך ורידיים אחרים, באותה עת.

חולים מסוג 2. כל חולי הסוכרת מסוג 2, גם אלה הזקוקים לאינסולין לאיזון טוב, מייצרים אינסולין אנדוגני, והמצב המטבולי שלהם משתפר עם צום. ואכן מחקרים הראו כי רעב ממושך של עד 3 שבועות מנרמל את חילוף החומרים של גלוקוז בחולים מסוג 2. הניהול המיידי לפני הניתוח של סוג 2 מאוזנים היטב יכול וצריך להיות יחסית פשוט. יש להמשיך בטיפול ובתזונה רגילה עד לתחילת הצום לפני הניתוח שלהם (למעט, אולי, לצמצום או להשמיט את מנת הערב שלהם של אינסולין או תרופה היפוגליקמית אוראלית, בהתאמה). בעקבות צום הלילה הם יכולים להשמיט את מנת הבוקר של אינסולין או תרופה היפוגליקמית אוראלית בבטחה, ומלבד ניטור קבוע, התערבות נוספת עשויה להיות לא נחוצה.

ניהול תוך כדי ולאחר ניתוח

ניהול עתידי של כל חולי הסוכרת צריך להיות מוכתב על ידי הערכה תכופה של השליטה הגליקמית והיכולת של המטופל לחדש תזונה נורמלית (ראה מקור 4). היפרגליקמיה בכל חולה סוכרת שלא יכול לצרוך תזונה רגילה כנראה מחייב עירוי תוך ורידי של אינסולין ממשאבת עירוי, שהמינון שלו צריך להיות מונחה על פי שלבים. צורך בקלוריות ובנוזלים בעירוי יש לבחון, כפי שייבחן במקרים שאינם סוכרתיים במצב דומה.

 

References

Articles citing this article

מודעות פרסומת

כתיבת תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת גוגל פלוס

אתה מגיב באמצעות חשבון Google+ שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

מתחבר ל-%s