ד"ר רון רוזדייל – הזנב הארוך של הטלומרים

פוסט זה מוגש כשירות לציבור. הזכויות על התוכן שייכות לכותב של הפוסט המקורי. את הפוסט המקורי ניתן למצוא בכתובת הזאת.

תרגום: מיכל גביש.

choromsomes 300x225 The Tall Tail of Telomeres

כבר שנים נאמר כי הטלומרים – הקצוות של הכרומוזומים – הם המפתח לסרטן ולהזדקנות. ככל שהם קצרים יותר, אתה במצב גרוע יותר – כך הסיפור הולך. אבל מה אנחנו באמת יודעים עליהם? האם אורך הטלומרים שלך יכול לעזור לחזות כמה זמן אתה תחיה? האם חקירת הטלומרים יכולה לקבוע את מקור הנעורים החדש? האם יום אחד יוכלו בני האדם לחיות עוד מאות שנים?

ד"ר רון רוזדייל מ- DrRosedale.com ותזונת רוזדייל נמצא כאן כדי לענות על חלק מהשאלות הללו בפוסט אורח מיוחד זה. הוא יציג את הקטעים הקצרים האלה של רצפים גנטיים, ויספק את פרשנות המומחה שלו על מצב מדע הטלומרים. זה ייתן גוון קצת טכני לפרק, אבל זה בהחלט שווה את הקריאה.

תודה למארק סיסון מהתפוח היומי שביקש ממני לכתוב מאמר זה.

עכשיו, ד"ר רוזדייל …

סיכום – הטוב, הרע והמכוער

טוב: עם הרבה יותר מחקר על השליטה באורך הטלומרים ספציפית לנושאים שונים, זה יכול להיות כלי טיפולי חדש ורב עוצמה כדי לשפר את הבריאות.

הרע: לא סביר ששיטה זאת תאריך את תוחלת החיים המרבית. זה רחוק מלהיות מעיין נעורים.

המכוער: בלי ידע נכון ומדויק של איפה ומתי לשלוט על אורך הטלומר, זה עשוי להגדיל באופן משמעותי את הסיכון של כל אחד לסרטן. במילים אחרות, זה עשוי להיות טוב מאוד ולהגדיל את זמן החיים הבריאים כפי שהוא גם יכול להקטין את תוחלת חיים.

מבוא

האם האורך של הרצפים הפשוטים מאוד, רצפים גנטיים קצרים בקצות הכרומוזומים הנקראים טלומרים יכול לקבוע כמה נהיה בריאים וכמה מהר נזדקן? זה הפך לרעיון פופולרי בבלוגי פליאו ובעולם הלא מקצועי של "רפואת האנטי אייג'ינגי", במיוחד עכשיו כשאורך הטלומרים (TL) ניתן למדידה בקלות יחסית.

ראשית, הבה נבחן בקצרה את ההיסטוריה של הרעיון. בשנת 1961 לאונרד הייפליק גילה כי תאים בצלחת פטרי יכולים להתחלק רק מספר מוגבל של פעמים לפני שחלוקת התאים נפסקת לתמיד. פירסום זה נודע בשם "גבול הייפליק". 10 שנים מאוחר יותר אולווניקוב, חוקר רוסי, קישר את הקצוות של הכרומוזומים לעצירה זו של חלוקת התאים. נמצא כי האנזימים שמשכפלים את ה-DNA של הכרומוזומים לא יכולים להמשיך הכפלה זו כל הדרך עד הקצוות הלינארים של הכרומוזומים. אם תאים היו מתחלקים ללא הטלומרים, עם כל חלוקת תא הם יאבדו נתח של DNA קריטי ופונקציונלי. הטלומרים פועלים כקורבנות שכפול ה-DNA. הם חוזרים על רצף נוקלאוטידים (TTAGGG) של חלק יחסית חסר המשמעות של הכרומוזומים כך שאובדן נתח קטן מהם, כאשר התאים מתחלקים הוא לא מזיק גנטית… עד לנקודה מסוימת. אם תא מתחלק יותר מדי, והטלומרים שלו הופכים קצרים מדי, במקרה הטוב הם כבר לא יכולים להתחלק. נזק גרוע יותר, הוא פגיעה בגנים של התא. תהליך זה הוא יזום בתוך התא וגורם לו להשמדה עצמית (נקרא אפופטוזיס). מאוחר יותר, נמצא כי אנזים טבעי שחלק מהתאים מייצרים נקרא טלומרז והוא מסוגל להאריך טלומרים ופוטנציאלית גורם לתא לחיי נצח. הממצא שהטלומרים מתקצרים עם העלייה בגיל הובילה לתאוריה שהטלומרים הם לפחות הסמן הביולוגי של ההזדקנות, אם לא באופן חלקי לפחות הסיבה לנזקים הקשורים להזדקנות (מה שנקרא הזדקנות). היתה, ועדיין קיימת בחוגים מסוימים, מחשבה כי הגדלת אורך הטלומרים מאטה, אם לא הופכת לגמרי,  את תהליך ההזדקנות. תיאורית הטלומרים של ההזדקנות נולדה. האם הם צריכים להמשיך לחיות, או למות בשלווה מוות של הרס עצמי כשהטלומרים המתקצרים עצמם נוטים לגרום?

דיון מלא על הטלומרים והביולוגיה של הזדקנות צורך כמות מופרזת של כל אותם סיכויי החיים של הטלומרים שלנו. במקום זאת אני אתמקד בטלומרים כסמן ביולוגי פוטנציאלי ו / או טיפול "אנטי אייג'ינג" ובמשמעות העמוקה של זה.

ראשית, בואו נציג קודם את המושגים שלנו. מה המשמעות של "אנטי אייג'ינג". המונח עצמו שנוי במחלוקת. באופן מדעי יותר, קהילת הביולוגיה של ההזדקנות שבה חוקרים מבצעים מניפולציות גנטיות ספציפיות (כלומר אינסולין) על מסלולים מטבוליים והארכת תוחלת החיים במאה אחוזים או יותר בבעלי חיים מסוימים, זו מילה שיש לה קונוטציה שלילית. עבורם, זה מעלה תמונות של אנשי מכירות מודרניים נחשיים ומשומנים שמבטיחים אריכות ימים וטיפולים כגון טיפול בהורמון הגדילה, שאם כבר עושה משהו, אולי סביר יותר שמקצר את תוחלת חיים. עבורם, האטה של תהליכי ​ההזדקנות הטיפוסיים היא תוצאה של התארכות לתוחלת חיים מקסימליית מעבר לתוחלת חיים ממוצעת. השניים שונים לגמרי. תוחלת החיים האנושית המרבית (שתועדה היטב) נחשבת 122 שנים שז'אן לואיז קלמנט, אישה צרפתית שחיה עד מותה בשנת 1997. תוחלת החיים הממוצעת בארצות הברית היא בערך 78 שנים. אם נגדיל מאוד את מצב הבריאות של האוכלוסייה הכללית, אפשר להעלות את תוחלת החיים הממוצעת להיות היפותטית 85 שנים. עם זאת, אם אף אחד לא חי עדיין מעל 122 שנים, תוחלת החיים האנושית המקסימלית הידועה תמשיך להישאר ללא שינוי.

טיפול כגון הארכת הטלומרים ייתכן שישפר כמה, ואולי גם את רוב הסימפטומים של ההזדקנות ואפילו את תוחלת החיים הממוצעת או החציון, תוך השארת תוחלת חיים המרבית ללא שינוי או אולי אפילו יקצר אותה. זה לא היה ולא צריך להחשב כטיפול "אנטי אייג'ינג" למרות שאולי זו שיטה טיפולית טובה.

מצד שני, מומחים לביולוגיה של ההזדקנות כמו חבר שלי, אנדז'יי ברטקי, הנשיא לשעבר של האגודה האמריקנית להזדקנות, יכול להאריך את תוחלת החיים המרבית בחיות מעבדה כמו עכברים… בהרבה. הוא זכה לאחרונה באחד מהפרסים היוקרתיים והרווחיים ביותר במחקר ההזדקנות, פרס מתושלח. הוא עשה זאת על ידי דיכוי גנטי של קולטן הורמון הגדילה בזן של עכברים כך שהוא חי זמן כפול מהרגיל; המקבילה של חיים אנושיים לחיות עד גיל של כ 180 שנים. במחקר שפורסם שבו הוא זכה בפרס הוא קובע "אנו מציעים כי מנגנונים הקושרים מחסור ב-GH [הורמון גדילה] ועמידות ל-GH עם הזדקנות מושהה כולל הפחתת הסינתזה בכבד של גורם גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1), המפחית את ההפרשה של אינסולין, רגישות מוגברת בכבד לפעילות אינסולין, גלוקוז מופחת בפלזמה… תפקיד חשוב של IGF1 ושל אינסולין בשליטה של אריכות ימים ביונקים עולה בקנה אחד עם הפעולות מתועדות היטב של מסלולי איתות הומולוגיים בחסרי חוליות". (הארכת חיים בעכבר גמדי; Curr למעלה Dev Biol 2004;. 63). אני מזכיר את זה גם, מאז שטיפול "אנטי אייג'ינג" דומה, נלהב ומאוד פופולרי הוא טיפול בהורמון הגדילה, לפיו הורמון גדילה מוזרק באופן קבוע עם תכונות ההתחדשות האמורות … בדיוק הפוך למה שנעשה כדי לזכות בפרס מתושלח הנחשק … ייזהר הקונה.

מומחים רבים במה שנקרא בריאות ואריכות ימים מדברים הרבה על הגדלת אורך הטלומרים כהוכחה ליעילותה של איזה דיאטה או שיטה בריאותית אחרת. בואו נסתכל על הצהרה זו. למה הם מתכוונים בהארכת הטלומרים שלהם? יש להם כ-15 טריליון תאים. האם הם מגדילים את אורך הטלומרים של כל הכרומוזומים בכל התאים? היכן נמצא כל מה שהם מודדים? האם היה מדגם מייצג שנמדד? האם אורך הטלומרים בהכרח מעיד על בריאות, או הזדקנות? האם זה אפילו סמן ביולוגי של הזדקנות, ואם כן, זה רלוונטי?

אחת מכמה בעיות מרכזיות עם כל זה; פחות מ-1% מהתאים של האדם מכילים את האנזים טלומרז והם אפילו מסוגלים אפילו להגדיל אורך הטלומרים של הכרומוזום. 99% האחרים לא מסוגלים לעשות זאת. מה לגבי הנוירונים ותאי הלב, שהם בדרך כלל לא מתחלקים ובהם הטלומרים לא מתקצרים עם הגיל? ברובם הגדול של תאי הכבד והכליות אי אפשר להאריך את הטלומרים וכו ' וכו'. אולי 1% שבהם יכולים להאריך הם הקריטיים ביותר. הם כוללים תאי דם לבנים (WBCs) ותאי גזע רבים. נבחן זאת קצת  יותר מאוחר.

האם זה בכלל טוב להגדיל את אורך הטלומרים? אולי לא. 90% מתאי הסרטן עושים את זה. העובדה שהטלומרים מתקצרים למעשה עשויה לאפשר לנו לחיות חיים ארוכים יותר, מכיוון שהיא עשויה להפחית את הסיכון לסרטן. החדשות הטובות הן שהטלומרים כמעט בכל התאים האחרים מלבד WBCs ותאי גזע לא מתארכים, כי אם הם היו, גסיסה מסרטן תקרה על בטוח.

הכרומוזומים של כמעט כל הרב-תאיים הם ליניאריים; יש להם התחלה וסוף. ככאלה, לתאים אלה, הטלומרים הם חיוניים לחיים. יוצאים מן הכלל הם החיידקים שהכרומוזומים שלהם מעגליים. אין להם התחלה או סוף וכך הטלומרים בהם היא נקודה שנויה במחלוקת. לפיכך, אין הגבלות טלומריות על רבייה חיידקית. הם ממשיכים להתרבות לעתים קרובות ומהר ככל שהם יכולים; כמו סרטן, מה שנראה כמו המטרה היחידה שלהם. המטרה של כרומוזומים לינאריים והטלומרים שלהם לעתים קרובות נחשבת כשניה במעלה בהתפתחות שלנו מחיידקים חד תאיים ליצורים גדולים, מורכבים, רב-תאיים כך שהכרומוזומים הליניאריים שלהם עם הטלומרים מונעים מהתאים לחזור בקלות לדרכיים החיידקיות של אבותיהם, כלומר למטרת רבייה יחודית, כי בחיים רב-תאיים זה סרטן. לכן זה חובה להאריך ללא הרף את הטלומרים להורדת ההגבלה על חלוקת תא אם תא מקווה להישאר תא סרטני.

בעיה מרכזית נוספת עם תיאורית הטלומרים וההזדקנות; האם בכלל קיים מתאם שלילי בין אורך הטלומרים ותוחלת חיים של מינים שונים. לדוגמא, יש לעכברים טלומרים ארוכים בהרבה משל בני האדם אבל הם חיים רק חלק קטן מחיי אנוש.

עם זאת, מחקרים רבים הראו קשר בתוך מין מסוים בין אורך הטלומרים ואורך חיים. זה כן שימש כראיה חזקה שהאורך שהוא סמן ביולוגי טוב של הזדקנות בתוך מין מסוים ואפילו שהתקצרות הטלומרים גורמת להזדקנות עצמה. אני מקווה שהם מקשרים נזק עם הזדקנות. אין זה סביר שלא נתבגר יום אחד.

טעות גדולה שנעשתה לעתים קרובות כל כך ברפואה, אבל רק לעתים נדירות במדעים אחרים, הוא הבלבול וההחלפה בין המתאם והסיבה. דוגמא לכך היא ההתייחסות העקבית לכך שהגורם למחלות לב הוא כולסטרול, כאשר למעשה זה מתאם, ואפילו אחד די חלש. התעשייה והכלכלה כולה נבנתה על "טעות". אני סוטה מהנושא; זה סיפור ליום אחר (או שאתה יכול לקרוא באינטרנט את מה שכבר היה לי לאמר על זה לפני זמן רב).

קבלת קמטים זה הרבה יותר מתואם, ולכן הוא סמן ביולוגי הרבה יותר טוב מאשר הזדקנות אורך הטלומר, אך אם עוברים תהליך קוסמטי של קילוף עור זה אינו צפוי להאריך את תוחלת חיים. שוב, זה מדע 101 לא לבלבל בין מתאם וסיבה. זה יכול להיות טוב מאוד, ולמעשה סביר, שהתקצרות אורך הטלומרים הוא תוצר לוואי של נזק לתאים ומחזוריות הקשורה להזדקנות, ולא הסיבה עיקרית להזדקנות, למרות שסביר שיש לזה כמה השלכות שליליות במיוחד על המערכת החיסונית ואולי על תאי גזע.

מה דעתך על בדיקות המעבדה הנוכחיות לאורך הטלומרים? זה רק דורש דגימה של דם מכיוון שאחד ממעט מאוד סוגי התאים שהנם נגישים בקלות ובהם הטלומרז נוכח כך שאורך הטלומרים בהם יכול לגדול הם תאי דם לבנים. האם המבחן משמעותי? כנראה שלא מאוד. שיעור התשת הטלומרים, שיעור הירידה באורך הטלומרים שעשוי להיות חשוב יותר מהאורך המוחלט, יגדל עם גידול הנזק התאי ומספר המחזורים  כגון נזקי חימצון, ניזקי רדיקלים חופשיים, גליקציה (סכרור) ודלקת. במילים אחרות, כל מה שגורם לשיעור גבוה יותר של התקצרות הטלומרים מכל סוג שעשוי להצביע על שיעור מוגבר של נזק לתאים, אבל זה לא אומר לך מה גורם לנזק. גלוקוז אולי?

רבים, ואני ביניהם, מאמינים כי כל קיצור באורך הטלומרים המשתקף בפרט ב – WBC, הוא מצב של דלקת. יש רבים אחרים הרבה יותר פשוטים ויותר זולים, אם כי סמנים פחות זוהרים לכך כגון חלבון C-reactive  או אפילו קצב השקיעה. יתר על כן, בוא בזמן שמערכת החיסון יותר בריאה וגם פחות פעילה, ומערכת חיסון לחוצה מדי או מדוכאת עשוייה, לפחות באופן תיאורטי, לגרום לפחות התשת טלומרים דרך הפחתה בחלוקה תאית.

דרך שיעור התקצרות ה TL בתאי דם לבנים שנראה שירד, TL עשויים אף להתארך עם שינויים מסוימים באורח חיים, כגון פעילות גופנית ותזונה (שאולי משקף שיפור בתגובה חיסונית), TL גם הוכח כמתנדנד גם אם אתה לא עושה כלום; לא שינוי בתזונה, ולא בפעילות הגופנית, בלי לקיחת נוגדי חמצון, או מחשבות חיוביות על ה-TL שלך.

עם זאת, הבעיה הגדולה ביותר במדידת TL ב – WBC היא שיש טלומרים רבים ושונים עם אורכים שונים בסוגים רבים ושונים של תאים עם שיעורים שונים של התשה. עלייה ב – TL בתאי דם לבנים או שיעור מופחת של התקצרות אינה משקפת בהכרח שינוי בטלומרים אחרים, במיוחד בסוגי תאים אחרים. לדוגמא, בתאים שלא מתחלקים, כגון תאי לב ותאי עצב, TL הוא חסר משמעות במידה מסוימת. אורך הטלומרים אפילו משתנה בהתאם לסוג של תאי הדם הלבנים.

ראיות חזקות גם מראות שמה שחשוב זה לא אורך הטלומרים, או אפילו שיעור התקצרות הטלומרים עם הגיל, ולא שהטלומרים חייבים להגיע לאורך קצר קריטי לקיום השלכות גנטיות שליליות. מדידת TL בתאי הדם הלבנים מודדת רק את ממוצע אורך הטלומרים של WBC ולא את מספר הקריטי של הטלומרים הקצרים.

מכל הסיבות לעיל, אני מרגיש שמדידה שוטפת של WBC TL זה לא סמן ביולוגי טוב מספיק של ההזדקנות וכמעט חסר משמעות כאינדיקטור עצמאי וחשוב של קצב הזדקנות.

מה לגבי סוגי תאים עיקריים אחרים שמיצרים טלומרז, שמסוגלים להגדיל את אורך הטלומרים? מה לגבי מדידת TL בתאי גזע? הדבר נעשה, אבל כרגע רק במעבדות מחקר ובאופן כללי רק בבעלי חיים. לא יותר מדי אנשים יתנדבו לביופסיות לב, למשל. רק אולי מאהב שננטש ינדב את האקס שלו. עם זאת, TL בתאי גזע זה המקום המעשי לבדיקה. תאי גזע הם מאוד חשובים לשימור. הם בהחלט מסוגלים לחדש רקמות רבות, כולל כאלה שלא מייצרים טלומרז. למרבה הצער, WBC TL אינו משקף בהכרח TL של תאי גזע, ואינו משקף את שחיקת הטלומרים, במיוחד שיש כל כך הרבה סוגים של תאי גזע מסוגים שונים וכל כך הרבה רקמות עם כל כך הרבה שיעורים שונים של מחזוריות ונזק לתאים. אני אדבר על זה יותר בהמשך, כאשר אראה קטעים מכמה מחקרים שהם די חושפניים.

אורך הטלומרים מתואם עם קצב השכפול התאי, ושכפול תאי גדל עם הגדלת mTOR, IGF-I ודלקת. לכן, יכול להיות מאוד שהמתאם בין אורך הטלומרים ואריכות הימים הוא רק זה, מתאם, ולא סיבה, ולמנגנון הבסיסי של ההזדקנות יש הרבה יותר מה לעשות עם רמות גלוקוז, mTOR, IGF-I … ואינסולין ולפטין. כי כנראה נכון. ואכן, אורך הטלומרים, הוכח להיות מאוד (שלילי) בקורלציה עם רמות לפטין (ראה להלן).

בזמן שכתבתי את המאמר הזה, אחד המחקרים המשמעותיים ביותר שהתפרסמו בנוגע להטלומרים בשנים האחרונות יצא מהמעבדה של מריה בסקו מספרד. אני אדבר על זה ביתר הרחבה בהמשך. זה רק מראה עד כמה זה חשוב לתזמר את אורך הטלומרים והטלומרז. זה חייב להיות מופעל, או מופסק, בזמן ובמקום מסוים שיהיה סיכוי כלשהו לשיפור בבריאות באופן משמעותי מבלי להגדיל את הסיכון לסרטן.

סיכום

תיאורית הטלומרים כגורם להזדקנות הייתה בסיס לויכוח לוהט לפני למעלה מעשור בועידות של הביולוגיה של ההזדקנות בהם חוקרים מאוניברסיטאות התכנסו כדי לדון בממצאים האחרונים שלהם. עכשיו, זה בקושי נדון מחוץ לחוגים פסאודו-מדעיים… אולי מחקר בסקו האחרון ירענן את הוויכוח הזה.

אני מאמין שהטלומרים מתארכים, ובמיוחד בתאי גזע, וגם אז רק באופן זמני כדי להקל על הסיכון הגובר לסרטן, עשוי להציע פוטנציאל להגדלת תוחלת הבריאות ולעכב את ההתחלה ואפילו לטיפול במחלות כרוניות מסוימות של ההזדקנות. עם זאת, זה לא אותו דבר או לא חזק דיו כדי להגדיל את תוחלת החיים המקסימליים ומתיחת הנעורים שנחקרים במסלולים גנטיים של הזדקנות ומוסדרים על ידי חיישנים תזונתיים (אינסולין, לפטין, וmTOR), כפי שמודגם על ידי העלייה בתוחלת החיים המקסימלית של מינים רבים ב-200% ויותר כאשר אינסולין, IGF-I, וmTOR מדוכאים מבחינה גנטית.

יש קודם להגדיר במדויק מהי בריאות לפני שמקבלים את הדרך של להיות בריא בדיוק כמו שבריאות זה לא כולסטרול נמוך, בריאות אינה מוגדרת או שם נרדף לטלומרים ארוכים.

החיים תלויים בתיאום של המרכיבים. הדבר נכון במיוחד בנוגע לאורך הטלומרים של התאים והאיברים כדי לשמור על הבריאות, וגם למנוע סיכון גבוה לסרטן.

כפי שאמרתי לעתים קרובות כל כך בעבר, אנחנו 15 טריליון תאים ו-90000000000000 חיידקים שחייבים לעבוד בהרמוניה כדי לשנהיה בריאים ולנשאר בחיים. זה דורש תזמור מורכב של תקשורת בין החלקים השונים. הכוללים את הגנים, הטלומרים והטלומרז. זה המקום שבו, מתי, וכמה מנגנים, כמו קלידי פסנתר, מגוון אינסופי של מנגינות עם אותן המפתחות, הקובעים מי אנחנו, סוכרת או לא, ואם נשאר בחיים או נמות.

מה שאנחנו רוצים לעשות הוא להאט את הירידה באורך של הטלומרים שלנו באופן שאיברים ורקמות ספציפיים יוכלו להיות מתוזמרים רק דרך ביטוי גנטי מתאים. לפטין ואינסולין הם בין רוב, אם לא בעלי ההשפעות החזקות ביותר על זה. ואלה בתורם נשלטים על ידי מה שאנחנו אוכלים.

סקירה של ספרות הטלומרים

צריכים יותר שיכנוע? מְבוּלבָּלים? יש נדודי שינה? להלן ציטוטים מאזכורים שונים עם דיונים קצרים שיבואו בעקבותיהם. (כותרות מודגשות עם קישור, ציטוטים מכתבי עת נמצאים בתיבות הציטוט, וההערות שלי נמצאות מאחורי כל תיבה).

ביולוגית הטלומרים בהזדקנות בריאה ובמחלות, Hisko Oeseburg, Eur J Physiol (2010) 459: 259-268

בניגוד לדמיון ברצף, אורך הטלומרים משתנה מאוד בין המינים, בתוך המינים, בתוך האורגניזם, ואפילו בין כרומוזומים. הנה אורך הטלומרים של כמה מינים שונים;

[ KB = kilobase; 1000 base pairs]
בני האדם 15-5 KB
עכברים עד 150 kb
חולדות 20-100 KB
ציפורים 5-20 KB
נמלים 9-13 KB

…זני עכברים עם טלומרים ארוכים יותר לא נצפו כבעלי תוחלת חיים ארוכה יותר בהשוואה לזני עכברים עם טלומרים קצרים יותר… הטלומרים של אמריקאיים אפריקאים בדרך כלל ארוכים יותר מאשר באמריקאים לבנים.

רוזדייל: …עדיין יש תוחלת חיים ממוצעת קצרה יותר. כל הנתונים הידועים יגידו מייד שאורך הטלומרים, כשלעצמו, אינו קריטי להזדקנות ביולוגית.

אורך הטלומרים [הוא] משתנה מאוד בין איברים של פרט אחד. זה עשוי להיות ההסבר לכך ששיעור שחיקת הטלומרים משתנה.

רוזדייל: אפשר להניח שלא אורך הטלומרים המוחלט, אלא שיעור שחיקת הטלומרים עשוי להיות משמעותי. עם זאת, זה יכול ואכן סביר שזה משקף את שיעור הנזק לתאים, מוות, ושיעור ההתרבות התאית להחליף את הנזק. במילים אחרות, אורך הטלומרים יהיה משני להזדקנות ולא הגורם לה. מדידת שיעור התקצרות הטלומרים, כמובן, מחייבת מדידת אורך הטלומרים לאורך זמן.

החסרון העיקרי של שימוש באורך הטלומרים בלויקוציטים (תאי דם לבנים) הוא שמדובר במדד של איזור פעילות מערכת החיסון ואפשר לטעון שאורך הטלומרים בתאי דם לבנים הוא יותר ייצוג של דלקת מוגברת מאשר הזדקנות.

רוזדייל: מצב של דלקת הוא די משתנה לאורך זמן. דלקת גרון, קלקול קיבה, וברכיים פצועות יכולים להגדיל המצב הכללי של דלקת במשך שבועות וזה יכול לשקף שינוי באורך הטלומרים של WBC המשניים למערכת חיסונית בריאה.

אורך הטלומר בתאי דם הוא תכונה דינמית, אולריקה סוונסון, PLoS ONE יוני גיליון 6 2011 כרך 6

ללא קשר לרקע הביולוגי, הטלומרים של הלויקוציטים מופיעים עם אורכים משתנים לאורך זמן [חודשים].

רוזדייל: לכן למדידות רבות לאורך זמן בפרט אחד יתן מידע אם השינוי בTL היה בשל תנודה נורמלית או לא.

קיצור הטלומרים הוא יותר משני להזדקנות ולמחלות מאשר הגורם להם.

אורך הטלומרים והזדקנות הלב וכלי הדם: המשמעות של הסוף? טים דה מאייר, ביקורות חקר הזדקנות, כרך 10, מס '2 אפריל 2011, עמודים 297-303

מסקנה: טלומרים קצרים בירושה אינם מראים נטייה לטרשת עורקים מוקדמת. הגורמים הקשורים לטרשת עורקית מאיצים קיצור טלומרים.

רוזדייל: התקצרות הטלומרים עשויה להיות יתרון אבולוציוני ענק, במיוחד לבעלי חיים גדולים יותר…

פעילות הטלומרז מתפתחת ביחד עם מסת גוף, ולא עם תוחלת החיים, אנדריי Seluanov, הזדקנות תא. פברואר 2007; 6 (1): 45-52

כאן אנו מראים כי פעילות הטלומרז לא מתפתחת עם תוחלת חיים אלא עם מסת גוף: מכרסמים גדולים יותר עוצרים פעילות טלומרז בתאים סומטיים. תוצאות אלו מצביעות על כך שמסת גוף גדולה מציגה סיכון גבוה יותר לסרטן מתוחלת חיים ארוכה, ובעלי חיים גדולים מפתחים דיכוי של פעילות הטלומרז כדי להקטין את הסיכון (לסרטן).

רוזדייל: מה לגבי הפוטנציאל של הגדלת אורך הטלומרים …?

אורך הטלומרים, תאי גזע והזדקנות, מריה א בלסקו, 2007 כרך 3 מספר 10 אוקטובר, Nature Chemical Biology

העובדה שהרוב הנראה והמכריע של גידולים אנושיים תלוי בהפעלה מחדש של הטלומרז כדי למנוע אובדן טלומרים קריטי וחלוקה לזמן בלתי מוגבל עולה כי עיכוב הטלומרז יכול להיות דרך יעילה לביטול צמיחת הגידול.

העובדה שתוצאת המחסור בטלומרז זה רק אובדן יכולת קיום האורגניזם כאשר הטלומרים מגיעים לאורך הבקרה הקצר היא נקודה חשובה כאשר שוקלים השפעות משניות אפשריות של טיפולים אלה.

בפרט, זה חוזה  כי טיפולים אנטי-סרטניים משוערים המבוססים על עיכוב זמני של הטלומרז רק מעוררים אובדן הכדאיות באותם תאים עם טלומרים קצרים שתלויים בפעילות הטלומרז. יש להניח, שאלה כוללים תאים סרטניים אך לא ברקמות בריאות, אשר בדרך כלל חסרות פעילות הטלומרז ויש בהן טלומרים ארוכים מספיק כדי לשמור על יכולת חיוניות במהלך חיי אדם, ובכך לספק חלון הזדמנויות להתערבות.

פעילות טיפוליית שיכולה להיות מתוכנתת ל[הפעלה זמנית מחדש של טלומרז] עדיף היה לכוון לאותם סוגי תאים, שבדרך כלל מסווגים לשימור ההומאוסטזיס-כגון תאי גזע, אשר, אם כי הטלומרז בקי (פעיל?), אין פעילות טלומרז מספיקה כדי לשמור על אורך הטלומרים לאורך זמן.

רוזדייל: כמו בכל המחלות, במיוחד אלה המעורבות עם גנים, זה מקום שבו, מתי, ואיך הם אלה שקובעים את תרומתם לבריאות, למחלה, ואפילו למי שאתה.

אורך הטלומרים של תת אוכלוסיית לוקוציטים מחזוריים בדגימת פנים הלחי באנשים עם אי ספיקת לב איסכמית ובצאצאיהם, וונג LSM, PLoS ONE 6 (8) 18 אוגוסט 2011

לדוגמא, כבר ראינו כי בתאי האנדותל של כלי דם שסובלים מתח המודינמי גדול יותר יש טלומרים קצרים יותר מאשר לתאי האנדותל בעורקים של בעלי לחץ נמוך [משניים לקצב מחזוריות גדול יותר]

רוזדייל: כלומר TL הוא תוצר לוואי המשני של הזדקנות, לא גורם עיקרי לזה.

דיון נוסף של הקשר בין מחלת לב איסכמית עם אורך TL בלויקוציטים אומר שאנחנו צריכים לקבוע אם אורך TL בלויקוציטים הוא השתקפות של TL בתאים מסוגים שונים או אם זה פחות או יותר ספציפי ללויקוציטים. עניין מיוחד בהקשר זה הם תאי CD34 חיוביים (CD34+) כיוון שתאים אלה נחשבים כעשויים להיות אב לתאי לב וכלי דם [גזע] ולשחק תפקיד בתיקון הלב וכלי הדם … יתרה מזאת, זה אומר שאורך הטלומרים בלויקוציטים לא הושווה למחזור תאים שאינם כלי דם ולא ידוע אם לויקוציטים הם אולי רק השתקפות של TL הכולל של כל הגוף … אחת המטרות של מחקר זה היתה לקבוע אם אורך הטלומרים של תאי CD34+ שונה בחולי IHF בהשוואה לקבוצת ביקורת בריאה. לא מצאו הבדל בTL בין חולי IHF והבקרות בתאי CD34+. מתוצאות אלו עולה בבירור כי אין הבדל משמעותי בTL בתא CD34+ בין חולים IHF  ובין הביקורת.

ההבדל העיקרי באורך הטלומרים בין חולים IHF  והביקורת נצפה במאגר הלויקוציטים הכולל, לא באופן ספציפי בCD34 , MNCs+ או תאי לחי כמקור לתאים שמקורם אינו בדם.

TL הדומה של תאי  CD34+ בחולים ובביקורת מראה כי התקצרות הטלומרים של  תאי CD34+ זה לא השחקן מרכזי בפתופיזיולוגיה של IHD … בקשישים, חיסונים ספציפיים עשויים להצטמצם, אבל פונקציות רבות אחרות הן ללא שינוי או אפילו מוגברות בהשוואה לאנשים צעירים.

רוזדייל: מחקר זה הוא חשוב מכמה סיבות, שהעיקרית שבהן היא להמחיש למרות ש-TL של WBC  יכול להתאים למצב המחלה כגון אי ספיקת לב איסכמית (משנית לקורולציה עם נזק לתאים ולמחזוריות), WBC TL לא מותאם, לפחות במחקר זה, עם תאים טיפוסיים של קבוצת התאים הגדולה היחידה שיכולה להיות פוטנציאל טיפולי משמעותי, תאי הגזע. אי אפשר להסיק מאורך הטלומרים של WBC לגבי רקמות אחרות.

טלומרז, הזדקנות תאית והזדקנות, Shawi M, Autexier ג, Mech Ageing Dev.Dev. 2008 ינואר-פברואר; 129 (1-2): 3-10. Epub 2,007 דצמבר 14

באופן פרדוקסלי, הצגת הטלומרז כשיטה מוצעת למלחמה בהזדקנות באמצעות טיפול בתאים ובשיטה בה ניתן לחדש רקמות, תוך עיכוב הטלמורז והתקצרות הטלומרים הוצעה  כטיפול אפשרי להביס סרטן ..
רוזדייל; במילים אחרות, הטלומרז חייב להיות מופעל ומכובה בזמן ובמקום המתאים, כלומר הוא חייב להיות מתוזמר.

רוזדייל: ושוב, לא ניתן להסיק מאורך טלומרים של WBC לגבי רקמות אחרות.

מדידת אורך הטלומרים היחסי: האם הרקמה היא בעיה?, מוניקה מ גרמאג'ס ואליסון א ברטוכ. . 2 N 11 AGING, נובמבר 2010, כרך

למרות שמספר הפרטים היה קטן, נצפו מתאמים חזקים בין הדם, תאי לחי, ופיברובלסטים באוכלוסיית המחקר בכללותו. כאשר נלקחו ספציפית, לעומת זאת, רק תאים מנבדקים עם DC הוכיחו קשר מובהק. [Congenita dyskeratosis (DC). DC היא הפרעה גנטית נדירה הנובעת מפגם בתחזוקה הטלומרים.]

רוזדייל: האם TL חוזים בני מאה? לא במחקר הבא. כמו כן, TL של WBC  היה שוב לא מתואם עם עוד סוג רקמה .

אורך הטלומרים בפיברובלסטים ותאי דם מבני מאה בריאים, מונדלו C, תא Exp מיל. 1999 אפריל 10; 248 (1): 234-42.

במאמר זה ניתחנו את האורך הממוצע של סופי קצות הקטעים (TRF) [לעתים קרובות כך מודדים TL] בזני פיברובלסטים מארבע בני מאה בריאים, כלומר, בתאים בוגרים בחי, ובין 11 אנשים בגילאים אחרים. לא נמצא קשר בין אורך TRF הממוצע וגיל התורם.

… ניתוח כרומוזום לא הראה נוכחות של קשר בין טלמורים בפיברובלסטים וגיל זקנה המופלגת מעבר לגיל מוקדם. בתאי דם מאנשים שונים, נמצא מתאם הפוך בין אורך TRF הצפוי הממוצע וגיל התורם. בפרט, הבדל משמעותי (כאלפיים בסיסים) בין אורך הטלומר בשני סוגי התאים שנצפה באותם זקנים מופלגים.

אין קשר בין אורך הטלומר וההישרדות בקרב הקשישים וקשישים יותר, בישוף C, אפידמיולוגיה: מרץ 2006 – כרך 17 – גיליון 2 – עמ '190-194

מחקר אורך זה של קשישים וקשישים מאוד אינו תומך בהשערה כי אורך הטלומרים הוא מנבא לתוחלת חיים ארוכה יותר כאשר הגיל מבוקר.

רוזדויל: יש לנו הרבה טלומרים. יש לנו לפחות 500 טריליון ומדידה של כמה נבחרים מסוג תא אחד לא בהכרח מעידה לגבי טלומרים אחרים …

הזדקנות וטלומרים: מחקר איברים  וקיצור טלומרים ספציפי למין, Bischoff C, Epidemiology: מרץ 2006, כרך 17, מהדורה 2 עמודים 190 עד 194

 

בבני אדם, אורך הטלומרים הוא קצר יחסית, משתנה מאוד בין רקמות ופרטים, ​​בכל הקשור לשכפול תאים סומטיים, היחס הפוך לגיל התורם

אנחנו מראים באופן ברור במחקר זה כי חישוב אורך TRF הממוצע אינו מסוגל לזהות שינויים קטנים בגודל הטלומרים או לדמיין את אורך הטלומרים הקצרים הבודדים בחלוקת TRFs. יש ראיות המצביעות שזה לא אורך ממוצע של טלומרים, אבל יותר מאשר טלומרים קצרים מפעילים תגובות תאיות אובדיות זה אובדן תפקוד הטלומרים

המחקר האחרון והיתרונות הבריאותיים המבטיחים ביותר להצגה בטלומרז של יונקים פורסם בשבוע שעבר …

טיפול בגן הטלומרז בעכברים מבוגרים וזקנים עיכב הזדקנות והגדיל את אריכות הימים ללא הגדלת סרטן, ברונו ברנרדס  דה חסוס, מריה בלסקו, EMBO Mol Med 16, 2012 4, 1-14

חשוב לציין, עכברים שטופלו בטלומרז לא פיתחו יותר סרטן מאשר קבוצת הבקרה שלהם, מצביע על כך שהפעילות הסרטנית הידועה של טלומרז יורדת כאשר זה בא לידי ביטוי במבוגרים או אורגניזמים זקנים. העכברים טופלו לטלומרז בווקטור AAV, הן בשנה הראשונה והן בשנה השניה, והייתה עלייה בתוחלת החיים הממוצעת של 24% ו- 13%, בהתאמה.

בשל יכולתו להעניק פוטנציאל שגשוג בלתי מוגבל, ביטוי יתר של טלומרז טרנסקריפטאז (TERT) היא תכונה נפוצה של סרטן בבני אדם ויכול להגדיל את שכיחות הסרטן בהקשר של טרנסגנזיז של העכבר הקלאסי.

חסרון של יתר ביטוי של mTERT במחקרי עכברים מהונדסים היתה שכיחות הסרטן הגדולה, למעט רקע של עמידות לסרטן.

ביטוי הטלומרז מאוחר בחיים מוביל להארכת הטלומרים הכוללת וירידת כמותם של טלומרים קצרים ברקמות שונות.

… הפעלה הטלומרז יכולה לעכב הזדקנות נורמלית של העכבר בעכברים עמידים לסרטן …

עם זאת, למעט עכברים שהונדסו גנטית כדי להיות עמידים לסרטן, ביטוי מוגבר של הטלומרז קשור עם רגישות גבוהה יותר לפתח סרטן הן בעכברים והן בבני אדם …

יש לציין, במחקרים אלה שביטוי גבוה של  TERT אולץ בשל ההתפתחות המוקדמת של העובר דרך שינויי קו נבט, אשר עשוי להעדיף את התפשטותם של תאים סרטניים והתפתחות הסרטן בהמשך חיים … הנה, אנו מראים כי ביטוי מוגבר של TERT מאוחר יותר בחיים (למבוגרים ולזקנים) על ידי שימוש באסטרטגית של טיפול גנטי מראה תופעת התחדשות מבלי להגדיל את הסיכון לסרטן … הפעילות הסרטנית הידועה של טלומרז יורדת במידה רבה כאשר היא באה לידי ביטוי במבוגרים או באורגניזמים זקנים. לבסוף, הצגה מחדש של mTERT בעכברים זקנים בגילאי שנה ושנתיים העלה באופן משמעותי את תוחלת החיים הממוצעת שלהם (24% ו-13%, בהתאמה).

רוזדייל: בדרך כלל לוקח לסרטן לפחות כמה שנים לחשוף את עצמו. עכברים אלו חיים רק 2 עד 3 שנים. לכן ביטוי הטלומרז כאשר עכברים אלה חיים רק עוד שנה או פחות לא נותן לתאים סרטניים מספיק זמן כדי לבטא את עצמם. זה לא יהיה המקרה בזמן שימוש בסוג זה של טיפול בבני אדם עם יותר משנה עד שנתיים לחיות. הערה נוספת שתוחלת החיים הממוצעת עלתה בצניעות ולא תוחלת חיים מרביית. כמו כן שימו לב שיש לבני אדם הרבה יותר מסת גוף מאשר לעכברים, ולכן להפעלת טלומרז באופן מלאכותי בבני האדם עלולה להיות השלכות שליליות גדולות יותר באופן משמעותי במיוחד ביחס לשיעור הסרטן בהשוואה לעכברים. ראה מחקרים לעיל.

פרשנות למאמר לעיל באותו העיתון:

טיפול בגן הטלומרז: גישה חדשנית למאבק בהזדקנות, וירג'יניה בוקרדי, עוץ הרביג, EMBO Molecular Medicine 4, 1-3

… מחקרים רבים באמצעות מודלים של עכברים הוכיחו כי טלומרים עם אורך קריטי קצר המתפקדים כבקרים, אכן יציגו מחסום רב עוצמה לצמיחת הסרטן.

לכן שאלה שסקרנה חוקרים במשך שנים רבות היא האם ניתן להאט את ההזדקנות ולשפר את תוחלת הבריאות על ידי הפעלה טלומרז מחדש בכל התאים שלנו. ביטוי מכונן של טלומרז, למרבה הצער, הוא אופייני לכמעט כל תאי הסרטן. לכן זה לא מפתיע שבעלי חיים מהונדסים למקטע הקטליטי של טלומרז העכבר (mTERT) להבעת יתר, יפתחו סרטן מוקדם יותר בחיים, ובכך מסתירים את התועלת הפוטנציאלית להארכת תוחלת החיים המאפיינת את הטלומרז.

בעוד שמחקרים אלה מספקים הוכחה של העיקרון שהריפוי הגנטי על ידי הטלומרז היא גישה ריאלית ובדרך כלל בטוחה לשיפור אורח החיים הבריא וטיפול בהפרעות הקשורות לטלומרים קצרים [בעכברים], יישום קליני בבני האדם עדיין הרחק משם. רמות נמוכות של אינטגרציה של וקטורי rAAV לתוך ה-DNA הגנומי שנצפו, מעלות את האפשרות שאירועי אינטגרציה נדירים של כינון TERT לביטוי יתר בגנום של זני בעלי חיים ארוכי חיים עלולים בסופו של דבר לקדם את צמיחת הסרטן.

יתר על כן, כמו בגישות טיפוליות גנטיות אחרות, מיקוד הווירוס בתאים מסוימים בגוף נותר מכשול. כמו כן לא ברור ספציפית איזה תאים צריכים להיות מטופלים באמצעות ריפוי גנטי של טלומרז.

רוזדייל: מסקנות?

קשר בין אורך הטלומר, גורמים ספציפיים של מוות, ומספר השנים של חיים בריאים, הזדקנות, והרכב גוף, אוכלוסייה מבוסס על מחקר COHORT עומר ט נג'גו, כרך י Gerontol Biol Sci Med Sci 2009.. 64A, מס '8, 860-864

לסיכום, לא מצאו כל ראיה על קשר בין [WBC]  [אורך הטלומרים] TL והישרדות כוללת או בין TL וגורמים ספציפיים של מוות. אנו גם מדווחים לראשונה ש TL ארוך יותר קשור לדיווח עצמי על מצב בריאות וYHL גדול יותר. ממצאים מראים כי TL ארוך יותר, אם כי הוא לא סמן ביולוגי חזק של הישרדות באנשים מבוגרים, עשוי להיות סמן ביולוגי אינפורמטיבי של הזדקנות בריאה.

האם אורך הטלומר הוא סמן ביולוגי של הזדקנות? סקירה, קארן אן מאת'ר, J Biol Sci Gerontol Med Sci.פברואר 2011; (2) 66A: 202-213

התצפית שהטלומרים מתקצרים עם העלייה בגיל והם מעורבים בהזדקנות תאים הובילה להצעה שאורך הטלומרים הוא סמן ביולוגי של הזדקנות.

נכון לעכשיו, אורך הטלומרים אינו מותאם באופן מלא לקרטריוני המחקר של הפדרציה האמריקנית של ההזדקנות והם שאורך הטלומרים הוא (א) מנבא טוב יותר של תוחלת חיים מהגיל הכרונולוגי (קריטריון 1) ושהזדקנות נורמלית (ב) עוקבת אחר התהליך הבסיסי של ההזדקנות נורמלית ברמת האוכלוסיה (קריטריון 2).

מעניין לציין, עלייה באורך הטלומרים בפרטים אינדיבידואלים מעטים מבין המשתתפים במעקב (כלומר, עם העלייה בגיל כרונולוגי) גם נצפתה בשלושה מחקרים עצמאיים (27,39,78). עם זאת, זה לא יכול לייצג את העלייה באורך הטלומרים הכוללת אלא יכול לשקף את אובדן תאים עם טלומרים קצרים יותר.

רוזדייל: כבר נמצא כי כנראה תאים עם טלומרים קצרים במיוחד מאוד מושפעים כך שמתחיל תהליך של אפופטוזיס (מוות תאי).

יכול להיות של TL משמעותית משני לרמות לפטין?  TL מותאם באופן הפוך לרמות לפטין.

השמנת יתר עלולה להאיץ את תהליך ההזדקנות, רואן הופר, New Scientist 14 יוני 2005

אבל מחקרים בבעלי החיים לא הצליחו לחשוף את כל מערכת היחסים הפשוטה בין אורך הטלומרים ותוחלת החיים … היו נשים צעירות עם טלומרים באורך סביב 7500 זוגות בסיסים. אורכם ירד עם גיל בשיעור ממוצע של 27 זוגות בסיסים בשנה.

כאשר גורמי סגנון חיים נלקחו בחשבון, עם זאת, קרו הבדלים דרמטיים. ההבדל בין להיות שמן ולהיות רזה, מקבילה ל-8.8 שנים של הזדקנות נוספת …

עישון היה גורם גדול אחר … השמנת יתר מאיצה את תהליך ההזדקנות אפילו יותר מעישון. מעניין לגלות שהקשר בין ריכוזים גבוהים של לפטין והתקצרות הטלומרים היה אפילו חזק יותר מהקישור עם השמנה … הנזק לטלומרים הוא כנראה על ידי רדיקלים חופשיים. עישון גורם ללחץ חמצוני ולמקור של רדיקלים חופשיים כפי שעושה השמנה [ולפטין גבוה]

רדיקלים חופשיים יכולים לגרום למוטציות בדנ"א, ויש כמה ראיות לכך שמוטציות בטלומרים גורמות לנתחים גדולים יותר מהרגיל ללכת לאיבוד בעת חלוקת תא. במילים אחרות, זה תוצר לוואי של הזדקנות שתוצאותיו במחזור התא ובנזק מולקולרי ולכן קיצור של הטלומרים ולא להיפך.

מודעות פרסומת

כתיבת תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת גוגל פלוס

אתה מגיב באמצעות חשבון Google+ שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

מתחבר ל-%s