ד"ר פיטר עטיה על כולסטרול – חלק ה.

פוסט זה מוגש כשירות לציבור. הזכויות על התוכן שייכות לכותב של הפוסט המקורי. את הפוסט המקורי ניתן למצוא בכתובת הזאת.

תרגום: זהר אמין.

בחלק ראשון, חלק שני, חלק שלישי והחלק הרביעי של סדרה זו, התייחסנו ל-6 הנושאים הבאים:

#1מהו כולסטרול?

#2מהו היחס בין הכולסטרול שאנו אוכלים והכולסטרול בגופנו?

#3האם כולסטרול רע?

#4איך כולסטרול נע בגופנו?

#5 איך למדוד כולסטרול?

#6איך כולסטרול גורם למעשה לבעיות?

בפוסט זה נמשיך לבנות את הסיפור עם הנושא הבא:

#7האם יש משמעות לגודל חלקיק ה-LDL?

רענון מהיר על מספר נקודות שכדאי לזכור מהפוסטים הקודמים:

  1. כולסטרול הוא "רק" עוד מולקולה אורגנית מפוארת בגוף שלנו, אבל עם הבחנה מעניינת: אנחנו אוכלים אותו, אנחנו מייצרים אותו, אנחנו מאחסנים אותו, ואנחנו מפרישים אותו – הכל בכמויות שונות.
  2. מאגר הכולסטרול בגופנו חיוני לחיים. אין כולסטרול = אין חיים.
  3. כולסטרול קיים בשתי צורות -לא אסטרי או  "חופשי" (UC) ואסטרי (CE) – והצורה קובעת אם אנחנו יכולים לספוג אותו או לאחסן אותו (בין היתר).
  4. רוב הכולסטרול שאנו אוכלים מגיע בצורה אסטרית. הוא לא נספג ומופרש על ידי המעיים (כלומר, יוצא מהגוף בצואה). הסיבה לכך היא שכולסטרול אסטרי צריך לא רק לעבור תהליך דה-אסטריפיקציה אלא גם נעוצה בכך שהוא מתחרה בתהליך הספיגה עם כמויות גדולות בהרבה של כולסטרול לא אסטרי המסופק על ידי מסלול המרה.
  5. ספיגה מחדש של הכולסטרול המסונתז בגוף שלנו (כלומר, כולסטרול בייצור אנדוגני) היא המקור הדומיננטי של הכולסטרול בגופנו. כלומר, רוב הכולסטרול בגוף שלנו מיוצר על ידינו.
  6. תהליך ויסות הכולסטרול הוא מאוד מורכב ורב פנים עם מספר שכבות של שליטה. אני נגעתי רק בצד הספיגה, אבל צד הסינתזה גם הוא מורכב ומוסדר מאוד. אתם תגלו שסינתזה וספיגה קשורות מאד.
  7. לאכילת כולסטרול יש השפעה קטנה מאוד על רמות הכולסטרול בגוף. זו עובדה, לא הדעה שלי. כל מי שאומר משהו שונה הוא, במקרה הטוב, בור בנושא זה. במקרה הגרוע ביותר, שרלטן. לפני שנים רבות ההנחיות הקנדיות הסירו את המגבלה של כולסטרול תזונתי. שאר העולם, במיוחד ארצות הברית, צריכים להתעדכן. כדי לראות התייחסות חשובה בנושא זה, עיינו כאן.
  8. כולסטרול וטריגליצרידים אינם מסיסים בפלזמה (כלומר, הם לא יכולים להתמוסס במים) ועל כן קרויים הידרופוביים.
  9. הם נישאים לכל מקום בגוף שלנו, למשל מהכבד לעורקים הכליליים, תהליך הנשיאה מתבצע על ידי חלבון נושא מיוחד בשם ליפופרוטאין.
  10.  כאשר "ספינות" אלה, הנקראות ליפופרוטאינים, עוזבות את הכבד אל העורקים הכליליים הם עוברות תהליך של התבגרות בו הן שופכות את רוב מטען הטריגליצרידים שלהן בצורה של חומצות שומן חופשיות, ובכך הן נעשות קטנות ועשירות יותר בכולסטרול.
  11. חלבונים מיוחדים, אפופרוטאינים, הינם בעלי תפקיד חשוב בהסעת ליפופרוטאינים ברחבי הגוף ובהקלת האינטראקציה שלהם עם תאים אחרים. החשובה ביותר מבין אלו היא מחלקת הapoB, שחלקיקיה שוכנים ב-VLDL, IDL, וחלקיקי LDL, ומחלקת apoA-I, השוכנת ברובה בחלקיקי HDL.
  12.  תנועת הכולסטרול בפלזמה מתרחשת בשני הכיוונים, מהכבד והמעי הדק לכיוון הפריפריה ובחזרה אל הכבד והמעי הדק.
  13. תפקידם העיקרי של החלקיקים המכילים apoB הוא להסיע אנרגיה (טריגליצרידים) לכלל תאי השרירי והפוספוליפידים. הכולסטרול שלהם מוסע בחזרה אל הכבד. החלקיקים המכילים apoA-I מסיעים כולסטרול לרקמות סטרואידוגניות, אדיפוציטים (איבר אחסון לכולסטרול אסטרי) ובסופו של דבר בחזרה אל הכבד, המעיים, או הרקמה הסטרואידוגנית.
  14.  כל הליפופרוטאינים הם חלק ממערכת שינוע השומנים האנושית והם עובדים יחד בהרמוניה לשינוע יעיל של השומנים. כפי שאתם בוודאי מתחילים להעריך, דפוס התנועה מורכב ביותר והליפופרוטאינים מחליפים כל הזמן את שומני הליבה ופני שטח שלהם.
  15.  מדידת הכולסטרול עברה אבולוציה דרמטית במהלך ה-70 השנים האחרונות תוך שימוש בחזית הטכנולוגיה.
  16. נכון לעכשיו, רוב האנשים בארצות הברית (והעולם לצורך העניין) עוברים בדיקה "סטנדרטית" לבחינת שומנים בדם, המודדת ישירות רק  TC, TG, ו HDL-C.  מדד ה LDL-C מחושב או בד"כ מוערך.
  17.  קיימות בדיקות כולסטרול מתקדמות יותר למדידה ישירה של LDL-C (אם כי אף אחת מהן לא עברה סטנדרטיזציה), יחד עם תוכן הכולסטרול של ליפופרוטאינים נוספים (למשל, VLDL  IDL) או תת חלקיקי ליפופרוטאין.
  18. הנפוצה ביותר בשימוש ומומלצת כקו מנחה לבחינת מספר חלקיקי ה- LDL היא אפוליפופרוטאין B או LDL-P NMR, שהוא חלק מפרופיל ה NMR. NMR יכול גם למדוד את גודל חלקיקי הLDL וחלקיקי ליפופרוטאין אחרים, שבעלי ערך לניבוי תנגודת אינסולין בחולים מועדים, לפני שניתן להבחין אצלם בשינויים ברמות הגלוקוז או האינסולין.
  19.  ההתקדמות מעורק נורמלי לחלוטין ל"סתום" או לטרשת עורקים עוברת במסלול מאוד ברור: חלקיק המכיל apoB עובר דרך שכבת האנדותל לתוך המרחב התת אנדותלי, החלקיקים ותוכן הכולסטרול שלהם נאצרים, כתוצאה מכך מגיעים תאי מערכת החיסון, מתפתחת תגובה דלקתית ה"מתקנת" את החלקיקים המכילים apoB באותו המקום ומייצרת מקום נוסף לחלקיקים נוספים.
  20. בעוד דלקת משחקת תפקיד מרכזי בתהליך זה, החדירה אל האנדותל והאצירה בתוך האנדותל היא זו שמניעה את התהליך.
  21. החלקיק המכיל apoB הנפוץ ביותר בתהליך זה הוא בהחלט חלקיק ה LDL. עם זאת, (Lp(a וליפופרוטאינים המכילים apoB משחקים גם תפקיד במיוחד באדם העמיד לאינסולין.
  22. אם רוצים לעצור טרשת עורקים, אז חייבים להוריד את מספר חלקיקי ה- LDL.

קונספט # 7 – האם יש משמעות לגודל חלקיקי ה-LDL?

יש מעט, אם בכלל, נושאים בליפידימיולוגיה שמעוררים יותר בלבול וויכוח מאשר נושא זה. קראתי מאמרים רבים וראיתי הרצאות רבות בנושא זה, אך הייתה הרצאה אחת שתפסה במיוחד את תשומת ליבי, שניתנה על ידי ג'ים אוטבוס במושב המדעי ה66 של ה ADA בוושינגטון הבירה. חלק מהאיורים בהם אני עושה שימוש בפוסט זה נלקחו ישירות או נערכו היישר מההרצאה שלו או הדיונים שלאחר מכן.

בתחילת דיון זה אני רוצה לציין שני תרחישים קליניים שחשוב לזכור:

  1.  הפרעת הליפופרוטאין הקטלנית ביותר היא היפרכולסטרולמיה משפחתית, אשר דנתי בה בפוסטים קודמים. לחולים אלה יש חלקיקי LDL גדולים, אבל רוב החולים אלה מתים בילדות או בבגרות המוקדמת, אם לא טופלו בתרופות להפחתת מספר החלקיקים.
  2.  לעומת זאת, לחולי סוכרת וחולים אחרים עם תסמונת מטבולית מתקדמת יש חלקיקי LDL קטנים, אך למרות זאת, לעתים קרובות, חיים לשנתם ה -50 וה -60 לפני שנכנעים למחלות טרשתיות.

המכנה המשותף לשני המקרים הוא LDL-P גבוה. מה שאני הולך לנסות להראות לכם היום הוא שברגע שמתאמים באופן סטטיסטי את מספר החלקיקים, אז לגודלם אין קשר מובהק סטטיסטית לסיכון למחלת לב. אבל קודם, קצת גיאומטריה.

תבנית A לעומת תבנית B של LDL

ההצגה של של אלקטרופורזת ג'ל גרדיאנטית לפני כ-30 שנים היא זו שבאמת הביאה להתעניינות בגודלם של חלקיקי ה LDL. אין מחסור של מחקרים במהלך ה-25 שנים האחרונות שמוכיחים כי משני התרחישים שהבאנו, לראשון יש סיכון גבוה יותר, כל יתר הפרמטרים האחרים שווים. [זוהי אמירה גדולה ושקלתי זאת לא מעט זמן לפני שהחלטתי לכלול נקודה זו. זוהי הפשטה לא אופיינית. אם אתם עוקבים אחרי הבלוג הזה במשך זמן מה, אז אתם יודעים שלעתים רחוקות אני מואשם בחטא זה – אבל זה מה שהולך לקרות].

הנה הדוגמא: נבחן 2 חולים, לשניהם ריכוז כולסטרול זהה בחלקיקי LDL, נניח, 130 מ"ג / ד"ל. יתר על כן, נניח שלכל אחד יש יחס "אידיאלי" של כולסטרול אסטרי (ליבה) לטריגליצרידים (הזכרו מחלקים I ו- III של סדרה זו, שיחס זה הוא 4: 1). אני הולך להסביר בפוסט הבא מדוע הנחה זו היא ככל הנראה נכונה באותה תדירות בה היא אינה נכונה, אבל לשם פשטות אני רוצה להבהיר נקודה גיאומטרית.

  1. LDL-C = 130 מ"ג / ד"ל, תבנית A (חלקיקים גדולים) – אדם בצד השמאלי באיור להלן
  2. LDL-C = 130 מ"ג / ד"ל, תבנית B (חלקיקים קטנים) – אדם בצד הימני באיור להלן

תחת מערכת ההנחות לעיל, מקרה מס 2' הוא בעל הסיכון הגבוה יותר. במילים אחרות, באותו ריכוז של כולסטרול בתוך חלקיקי LDL, בהנחת אותו יחס של כולסטרול: טריגליצרידים, מתחייב באופן מתמטי שלאדם בצד ימין, מקרה 2', יש יותרחלקיקים, ולכן יש סיכון גבוה יותר.

מושג בונוס: מה שבאמת חייבים לדעת הוא מספר מולקולות הכולסטרול בחלקיק LDL. תמיד דרושים יותר חלקיקי LDL-מדולדלי כולסטרול מאשר חלקיקי LDL עשירי כולסטרול על מנת להסיע כולסטרול בפלזמה, ומספר מולקולות הכולסטרול תלויות גם בגודל וגם בתוכן טריגליצרידי הליבה. ככל שיש יותר TG בחלקיקים, כך יש פחות כולסטרול.

אז למה לאדם מימין יש סיכון גדול יותר? האם זה בגלל שיש לו יותר חלקיקים? או שזה בגלל שהחלקיקים קטנים יותר?

זו שאלת המפתח בה אני רוצה להתמקד היום.

חלקיקים גדולים לעומת קטן

אם אתה מבין שהאדם בצד הימין, תחת ההנחות  הזהירות מאוד ובכנות פשטניות מדי שנתתי, בסיכון גבוה יותר מאשר האדם בצד שמאל, אז עשויות להיות לכך רק 4 סיבות אפשריות:

  1. חלקיקי LDL קטנים טרשתיים  יותר מאשר הגדולים, ללא תלות בכמות.
  2. מספר החלקיקים מעלה את הסיכון לטרשתיות, באופן בלתי תלוי בגודל.
  3. גודל וכמות הן הגורם המשמעותי , ולכן האדם מימין הוא בסיכון "כפול".
  4. אף אחת מהתכונות הללו משנות אך הן סמנים למשהו אחר שכן חשוב.

כל מי שמכיר אותי היטב יודע שאני אוהב לחשוב במונחי  MECE בכל הזדמנות אפשרית. זה מקום טוב לעשות זאת.

אני הולך לשלול מייד את אפשרות  מס 4', כי אם עד עכשיו לא שכנעתי אתכם שחלקיקי LDL מהווים סיבה לטרשת עורקים, שום דבר אחר שאומר כבר לא ישנה. נתוני הניסוי הם ללא רבב ועכשיו יש 7 קווים מנחים ברחבי העולם התומכים במדידת מספר החלקיקים להערכת סיכונים. ככל שיש יותר חלקיקי LDL, כך הסיכון ללקות בטרשת עורקים גדל.

אך איך נדע איזו מהאפשרויות #1, #2, או #3 היא הנכונה?

איור זה (אחד המפורסמים ביותר בדיון זה) הוא ממחקר הלב וכלי דם של קוויבק, שפורסם בשנת 1997, בכתב העת Circulation. ניתן למצוא מחקר זה כאן.

סיכון יחסי

זה גרף יחסית מורכב אם לא רגילים להסתכל על סוגים שכאלו. הוא מראה סיכון יחסי – אבל בשני ממדים. הוא בוחן את תפקיד גודל חלקיקי הLDL וריכוז ה apoB (מייצג עבור LDL-P). מה שברור הוא כי בחולים עם LDL-P נמוך (כלומר, apoB <120 מ"ג / ד"ל), הגודל לא משנה. הסיכון היחסי הוא 1.0 בשני המקרים, ללא קשר לגודל הLDL המקסימלי. עם זאת, בחולים עם המון חלקיקי LDL (כלומר, apoB> 120 מ"ג / ד"ל), נראה שככל שגודל הLDL המקסימלי קטן יותר כך הסיכון גדול בהרבה – 6.2X.

אם אתם מסתכלים רק על איור זה, אתם עלולים להגיע למסקנה שהן הגודל והן המספר מהווים גורם חיזוי של סיכון באופן בלתי תלוי (כלומר אפשרות 3, לעיל). זו לא מסקנה בלתי סבירה …

עם זאת, מה שלא מוזכר לעתים קרובות, הוא מה שנמצא בטקסט המאמר:

"בין המשתנים הבאים – שומנים, ליפופרוטאין ואפוליפופרוטאין, התקבל כי apoB, כלומר [LDL-P], הינו המנבא הטוב ביותר והיחיד המשמעותי לסיכון למחלת לב איסכמית (IHD), וזאת תחת ניתוחי ריגרסיה לוגיסטית רבי משתנים  (P=0.02)."

"פרמטר LDL-PPD [קוטר השיא של חלקיקי ה-LDL] – כמשתנה רציף לא תרם לסיכון התרחשות IHD לאחר שנקלחה בחשבון תרומת רמות apoB לסיכון IHD."

מהו משתנה רציף? זהו משהו כמו גובה או משקל, בו רזולוציית הערכים האפשריים הינה אינסופית. בניגוד לכך משתנה בדיד כמו "גבוה" או "קצר", מכיל רק שתי אפשרויות. לדוגמא, אם אני מגדיר "גבוה" כמישהו הגדול או שווה ל 1.80מ', אז כל אוכלוסיית העולם יכולה להיות ממוקמת בשני דליים: אלו ה"קצרים" (כלומר, פחות מ 1.80מ') ואלו  ה"גבוהים" (כלומר, גבוהים מ 1.80מ'). איור זה מראה כי גודל ה-LDL הינו משתנה בדיד – "גדול" או "קטן" – אבל ברור שזה לא כך. זהו משתנה רציף, כלומר יכול לקבל כל ערך, לא רק "גדול" או "קטן". כאשר באותו ניתוח נעשה שימוש בגודל LDL כמשתנה רציף, אזי ניתן לראות כי רק apoB (כלומר, LDL -P) משנה.

אפקט זה נצפה לאחר מכן, כולל המחקר המפורסם הרב-אתני של טרשת עורקים (MESA), אותו ניתן לקרוא כאן. מחקר MESA בחן את הקשר בין ה LDL-P, LDL-C, גודל LDL,  עובי השכבה הפנימית-מרכזית (IMT, הסמן הלא פולשני הטוב ביותר שיש לנו לטרשת עורקים) ופרמטרים רבים אחרים בכ -5,500 גברים ונשים למשך תקופה של מספר שנים.

מחקר זה השתמש באותו סוג של ניתוח סטטיסטי כמו המחקר לעיל על מנת לנתח את התפקיד האמיתי של LDL-P לעומת גודל חלקיקים, כפי שמסוכם בטבלה שלהלן.

ללא התאמות-מותאם-מול שולחן

טבלה זו מראה לנו שכאשר LDL-P לא נלקח בחשבון (כלומר, ניתוח "לא מתואם"), גידול של סטיית תקן אחת בגודל החלקיקים מקושר להפחתה של 20.9 מיקרון בטרשת העורקים, תוצאה שמישהו שמאמין כי גודל החלקיק משמעותי היה מצפה לקבל. חלקיקים גדולים יותר, משמע פחות טרשת עורקים.

עם זאת, וזה החלק החשוב, כאשר המחברים התאימו למספר חלקיקי ה-LDL (בצהוב), אותה התופעה לא נצפתה. כעת, עלייה בגודל חלקיקי ה- LDL בסטיית תקן אחת הייתה קשורה עם תוספת של 14.5 מיקרון לטרשת העורקים, אם כי עם מובהקות סטטיסטית זניחה (p = 0.05).

תנו לי לחזור על נקודה זו: ברגע שלוקחים בחשבון את ה LDL-P, יחס טרשת העורקים לגודל החלקיקים בטלה ומבוטלת (ואף קיימת מגמה בכיוון ה"הפוך" – כלומר, חלקיקים גדולים יותר, יותר טרשת עורקים).

אשתמש באנליזה נוספת על מנת להמחיש שוב נקודה זו. אם נבצע התאמה לגיל ומין, אך לא עבור LDL-P [איור שמאלי, בהמשך], אז נראה כי לשינוי במספר חלקיקי ה- LDL (המוצג בחמישיות, כך שכל קבוצה מציגה את השינויים בקפיצותשל 20%) אין קשר עם IMT ( כלומר, טרשת עורקים).

עם זאת, ברגע שמבצעים התאמה ל LDL-P קטן [איור ימני, להלן], מתברר שכמות מוגברת של חלקיקי LDL גדולים מגדילה באופן משמעותי את הסיכון.

התאמה-ל- גדול-LDL

כיסיתי רק חלק קטן מהעבודה העוסקת בשאלה זו, אך נושא זה כבר ברור דיו כעת. חלקיקי LDL קטנים הם לא יותר טרשתיים מחלקיקים גדולים, אך ניתן לראות זאת רק רק לאחר הסרת פקטורים מבלבלים. לכן, אם נחזור אחורה ונביט באיור בו התחלתי בשאלה זו, אז צריך להיות ברור עכשיו שסיבה מס 2' היא הנכונה.

אין זה אומר שהאדם "הממוצע" שמסתובב עם חלקיקים קטנים אינו  מצוי בסיכון. זה רק מעיד על הדברים הבאים:

  1. גודלם הקטן הוא כנראה סמן למשהו אחר (למשל, הפרעה מטבולית בשל תעבורה מוגברת של טריגליצרידים בחלקיקי LDL);
  2. ניתן לדעת את הסיכון רק מידיעת  מספר החלקיקים שלהם (כלומר, LDL-P או apoB), אחרת לא ניתן לדעת את הסיכון שלהם.

הבה נסכם להשבוע. בשבוע הבא נענה על שאלה אחרת שכנראה עלתה על דעתכם: למה אנחנו צריכים למדוד LDL-P או apoB? האם בדיקת LDL-C שמספק הרופא אינה מספקת על מנת לחזות את הסיכון?

סיכום

  • במבט הראשון נראה כי חולים עם חלקיקי LDL קטנים יותר נמצאים בסיכון רב יותר לטרשת עורקים בהשוואה לחולים עם חלקיקי LDL גדולים, אך למעשה כל הדברים שווים. לפיכך, הרעיון שתבנית A "טובה" ותבנית B "רעה" הפכה פופולרית למדי.
  • עם זאת, כדי לענות על שאלה זו, חייבים להסתכל על שינויים באירועי לב או בסמנים ישירים לטרשת עורקים (למשל, IMT) כאשר מניחים כי LDL-P קבוע ולאחר מכן להניח כי גודל LDL קבוע. רק כאשר עושים זאת ניתן לראות שנעלם הקשר בין הגודל ואירוע לבבי. הדבר היחיד שחשוב הוא מספר חלקיקי ה- LDL – גדולים, קטנים, או מעורבים.
  • "חלקיק הוא חלקיק הוא חלקיק." אם אתה לא יודע את המספר, אתה לא יודע את הסיכון.

לחץ כאן כדי להמשיך עם החלק השישי- בקרוב

מודעות פרסומת

להשאיר תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת גוגל פלוס

אתה מגיב באמצעות חשבון Google+ שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

מתחבר ל-%s