ד"ר פיטר עטיה על כולסטרול – חלק ב.

פוסט זה מוגש כשירות לציבור. הזכויות על התוכן שייכות לכותב של הפוסט המקורי. את הפוסט המקורי ניתן למצוא בכתובת הזאת.

תורגם ע"י ליטל פלד.

בפוסט הזה אני הולך להתמודד עם הסדרה הבאה של שאלות לוגיות (מבחינתי לפחות). למעקב על הפוסט של השבוע שעבר, פרק 1 בסדרה זו.

בשבוע שעברנו התייחסנו לשלושת המושגים הבאים:

#1מהו כולסטרול?

#2מהו הקשר בין הכולסטרול שאנו אוכלים והכולסטרול בגוף שלנו?

#3האם כולסטרול הוא רע?

השבוע נתייחס למושג הבא:

#4איך נע הכולסטרול בגוף שלנו?

אני רוצה להודות לאנשים שעושים כמיטב יכולתם להתנגד לשני הדחפים הבאים:

  1. אנא התאפקו מלשאול אותי שאלות מעבר להיקף של הפוסט הזה. אם זה לא כאן, זה כנראה יהיה בפוסט הבא בסדרה זו.
  2. אנא המנעו מלשלוח לי מדדי הכולסטרול שלכם. שתפו את הסיפור שלכם איתי ואחרים, אבל הבינו שאני באמת לא יכול לומר יותר מאשר את מה שאני פחות או יותר אומר לכולם: בדיקת כולסטרול סטנדרטית (כולל VAP) היא בעל ערך מוגבל ואתם צריכים אנליזת ליפופרוטאין באמצעות ספקטרוסקופיה NMR (אם אינכם יודעים מה זה, זה בסדר… בקרוב). לא אוכל לעסוק ברפואה באינטרנט.

 זכרו את המסרים מהשבוע שעבר:

  1. כולסטרול הוא "רק" עוד מולקולה אורגנית מפוארת בגוף שלנו, אבל עם הבחנה מעניינת: אנחנו אוכלים אותו, אנחנו מייצרים אותו, אנו מאחסנים אותו, ואנחנו מפרישים אותו – הכל בכמויות שונות.
  2. הימצאות כולסטרול בגופנו היא חיונית לחיים. אין כולסטרול = אין חיים.
  3. כולסטרול קיים בשתי צורות  – לא אסטרי, או "חופשי" (UC) ואסטרי (CE) – והצורה קובעת אם אנחנו יכולים לספוג אותו או לא, או לאחסן אותו או לא (בין היתר).
  4. רובו של הכולסטרול שאנו אוכלים הוא בצורה אסטרית (CE). הוא לא נספג ומופרש על ידי המעיים שלנו (כלומר, יוצא מגופנו בצואה). זאת מהסיבה שהוא לא רק צריך להפוך ללא-אסטרי, אבל גם מתחרה על הקליטה עם הכמויות גדולות בהרבה של UC המסופקות על ידי מסלול המרה.
  5. קליטה מחדש של כולסטרול מסונתז בגוף שלנו (כלומר, כולסטרול אנדוגני) הוא המקור העיקרי של הכולסטרול בגופנו. כלומר, רוב הכולסטרול בגוף שלנו נעשה על ידי הגוף שלנו.
  6. תהליך ויסות כולסטרול הינו מאוד מורכב ורב פנים. כבר נגעתי רק בצד הקליטה, אבל גם הסינתזה הינו תהליך מורכב ומוסדר מאוד. בהמשך נגלה שהסינתזה והקליטה מאוד קשורות.
  7. יש לאכילת כולסטרול השפעה קטנה מאוד על רמות הכולסטרול בגוף שלך. זוהי עובדה, לא דעתי האישית. כל מי שאומר לך אחרת הוא, במקרה הטוב, בור בנושא זה. במקרה הגרוע ביותר, שרלטן.  לפני שנים ההנחיות הקנדיות הסירו את המגבלה על כולסטרול תזונתי. בשאר העולם, במיוחד בארצות הברית, צריכים להתעדכן.  כדי לראות התייחסות חשובה בנושא זה, עיין כאן.

קונספט #4 – איך נע הכולסטרול בגוף שלנו?

כדי להבין כיצד כולסטרול נע ברחבי הגוף שלנו דרושה ההבחנה בין מה שהוא הידרופובי והידרופילי.  מולקולה נקראת הידרופובית (המכונה גם א-פולרית ) אם היא דוחה מים, ואילו מולקולה נקראת הידרופילית (או פולרית) אם היא מושכת מים. נוכל להיכנס לדקויות, אבל אני חושב שהכי טוב להתמקד בנושאים העיקריים. חישבו על הוורידים, העורקים, והנימים כאל נתיבי מים בנהרות של הגוף שלך.

מושג בונוס: עוד מושג חשוב הוא שקרום התא הוא ממברנה שומנית (שהיא הידרופובית) כפי שכתבתי בשבוע שעבר. לפיכך, חומר הידרופילי לא יכול לעבור ממברנות שומנים בדם. חומרים שיכולים לעבור ממברנות שומנים בדם אמורים להיות ליפו-פילים.  חומר שיש לו גם תכונות פולריות (הידרופילי) וא-פולריות (הידרופובי) נקרא אמפיפאתי. העובדה שכולסטרול לא אסטרי (UC) היא מולקולה אמפיפתית היא  חיונית למיקומו בקרום התא. CE שבה קבוצת OH- הוחלפה על ידי חומצת שומן ארוכת שרשרת היא מולקולה מאוד פולרית או הידרופובית.

אם מולקולה צריכה להגיע מדרכי העיכול (א') אל עבר, למשל, תא בשריר הארבע ראשי שלך (ב ') היא צריכה להגיע אל הנהר ולעבור מנקודה א' לנקודה ב' בדם, שרובו מורכב ממים, ( חלקו ה"מימי" של הדם נקרא פלזמה, תמיסה מימית ובה חלקיקים נוספים (לדוגמא, תאי דם אדומים, תאי דם לבנים, חלבונים אחרים, יונים) יש שתי דרכים לעבור במורד הנהר – לשחות או לתפוס טרמפ על סירה.

אם מולקולה היא הידרופילית, היא יכולה לעבור בזרם הדם שלנו ללא כל סיוע -כמו לשחות בחופשיות בנהר – כי אינה דוחה מים. לעומת זאת, אם מולקולה היא הידרופובית, חייב להיות "טרנספורטר" איתו היא תנוע בנהר בגלל שהפלזמה (מים) רוצה להדוף אותה. אני יודע שזה נראה מוזר, אבל אם תחשבו על זה, כבר נתקלתם בדוגמאות רבות לכך בחיי היום-היום:

סוכר ומלח בקלות מתמוססים במים. הם, לכן, הידרופילים. שמן אינו מתמוסס במים. אז הוא, אם כן, הידרופובי.

ובהרחבה, מולקולה של גלוקוז (סוכר) או נתרן ויוני כלוריד (מלח), בגלל התכונות הכימיות שלהם שלא אפרט כאן, ינועו דרך פלזמה ללא סיוע. שומנים לא.

כל זאת לומר, ששומני סטרולים (מתוכם כולסטרול אסטרי, שהיא הצורה הדומיננטית בפלזמה), הם הידרופוביים, וצריכים לעבור בזרם הדם שלנו. הם לא יכולים לזוז ממקום אחד למשנהו ללא מולקולת חלבון מוביל.

במילים אחרות, כולסטרול אינו קיים במחזור הדם שלנו בלי משהו לשאת אותו מנקודת א' לנקודה ב'.

אז איך "מולקולות הובלה" אלה נקראות?

החלבונים שאחראים על תנועת שומנים נקראים apoproteins. ברגע שנקשר אליהם שומן הם נקראים apolipoproteins, וה"רכב" החלבוני שמעביר את השומנים נקרא ליפופרוטאין. רבים מכם ודאי שמעו את המושג הזה לפני, אבל הייתי רוצה להבטיח שכולם באמת מבינים את תכונותיהם החשובות. על פי רוב, שומנים לא יגיעו לשום מקום בגוף האדם, אלא אם הם נוסעים בתוך רכב עטוף חלבון הנקרא ליפופרוטאין. כפי שמשתמע מהשם, ליפופרוטאין חלקו שומנים וחלקו חלבונים. הם מבנים, לרוב כדוריים, שמוחזקים יחד על ידי קרום פוספוליפידים (אשר, כמובן, מכיל כולסטרול חופשי).  להלן איור סכמטי של שומנים בדם.

ליפופרוטאין

תוכלו גם להבחין בחלבונים בגודל משתנה על פני הקרום השומני שמחזיקים את המבנה יחד. החשובים מבין חלבונים אלה נקראים apolipoproteins, כפי שהוזכרו לעיל. הם יושבים על פני השטח של מולקולות ליפופרוטאין ומשרתים כמה מטרות:

  1. סיוע בשלמות והמסיסות של מבנה הליפופרוטאין.
  2. משמשים  כשותפים (קו-אנזים) בפעולות אנזימטיות;
  3. מתנהגים כמו אתר קישור (כלומר, מבנה שיעזור עם חיבור) למצבים בהם ליפופרוטאין צריך להתחבר עם קולטני תאים.

 אפוליפופרוטאינים מגיעים  בצורות וגדלים שונים הקובעים את הסיווג שלהם, מבלי להיכנס לפרטים של מבנה החלבון ודרגת ה"קיפול" שלו.  אתמקד בשני סיווגים חשובים: אפוליפופרוטאין A-I  ואפוליפופרוטאין B .  אפוליפופרוטאין A-I  (או בקיצור apoA-I), מורכב מסלילי אלפא, מייצר ליפופרוטאינים בצפיפות גבוהה יותר. (הסיווג "A" נובע מהעובדה ש apoA  נע עם חלבוני אלפא). לעומת זאת, אפוליפופרוטאין B (בקיצור apoB), אשר מורכב בעיקר מסלילי בטא, מייצר ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה יותר. (הסיווג "B" נובע מהעובדה ש apoB נע עם חלבוני ביתא).

כמעט כל apoB בגוף שלנו נמצא על ליפופרוטאין בצפיפות נמוכהLDL, בעוד שרוב apoA בגוף שלנו נמצא על ליפופרוטאין בצפיפות גבוההHDL.  אם נתקדם מעט,  המבנה העיקרי על LDL נקרא apoB100 (אם כי לעתים קרובות נקצר זאת ל- "apoB"), ויש רק מולקולת apoB אחת פר-חלקיק. זה מתחיל להסתדר עכשיו עם ליפופרוטאין בצפיפות "גבוהה" ו- "נמוכה", הלא כן?

אבל יש למעשה יותר בכך.

כל מה שתיארתי לעיל עוסק במבנה ופני השטח של מולקולת ליפופרוטאין – סוג של כמו גוף הספינה. אבל, מה לגבי המטען? זכרו מה שהתחיל את הדיון הזה. זה הכול עניין של הובלת כולסטרול (ושומנים) שלא יכולים לנוע בחופשיות במחזור הדם. "המטען" של ספינות אלה, מה שהן בעצם נושאות הן על פני השטח שלהן [מולקולות של כולסטרול ופוספוליפידים] והן בליבה שלהן [כולסטרול אסטרי (CE) וטריגליצרידים (TG)] הוא מה שעכשיו נתייחס אליו.

יחס שומנים- חלבונים במבנה הליפופרוטאין קובע את ה צפיפות שלו- אשר מוגדרת כמסה ליחידת נפח. משהו שיש לו צפיפות גבוהה הוא כבד יותר עבור נפח נתון מאשר משהו עם צפיפות נמוכה. הטבלה בקישור זה (שגם מוצגת בהמשך) מציגה את הצפיפות היחסית של חמישה סוגי הליפופרוטאין העיקריים (מהצפוף ביותר להכי פחות צפוף) כפי שהתגלו באמצעות מכונת ultracentrifugation: ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL),  ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL), ליפופרוטאין בצפיפות בינונית (IDL), ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL), וכילומיקרון.

שימו לב להבדל מאוד קטן בצפיפות בין ליפופרוטאין הצפוף ביותר והפחות צפוף – כ -10%-15. לעומת זאת, יש לציין את ההבדל הגדול מאוד בקוטר בין כל ליפופרוטאין. מאוחר יותר בסדרה זו, כאשר נתחיל לדבר על הנפח של חלקיקי ליפופרוטאין, הבדל זה יגדל פי 1,000 .

שולחן צפיפות

להלן איור ששאלתי מאחת מהרצאותיו המדהימות של טום דייספרינג (Tom Dayspring ) שממחיש את המגוון הרב של כל אחד מסיווגי ליפופרוטאין אלה, כמו גם תתי הסיווגים בתוך כל סיווג. אם נושא זה לא מבלבל מספיק, למעשה יש שמות מרובים לחלקיקי HDL.  במקור, מדידתם היתה מבוססת על קלות הציפה שלהם.  היום ההגדרות נקבעות לפי מדידות, תלויות בטכנולוגיה המשמשת למדידתם:

  1. הפרדת חלקיקים באמצעות אלקטרופורזה בג'ל מפריד (שיטה שהופצה על ידי מעבדת ברקלי הארט).
  2. סקירת התהודה המגנטית של קבוצות מתיל מקצוות שומנים בדם, בשם 'תהודה מגנטית גרעינית' , או NMR (שיטה שהופצה על ידי Liposcience).
  3. אלקטרופורזה דו-ממדית בג'ל וצביעת apoA-I   (הופץ על ידי המעבדה בוסטון הארט).

נכסה זאת מאוחר יותר, אבל ברצוני להראות זאת עכשיו כדי למנוע בלבול (מיותר) באיור שלהלן, אשר עושה שימוש בשתי האפשרויות הראשונות:

גדלי ליפופרוטאין

כמה דברים בולטים לעין כשמסתכלים על איור זה:

  1. ליפופרוטאינים apoA-I (כלומר, HDLs) הם זעירים בהשוואה לליפופרוטאינים apoB (כלומר, VLDL , IDL, וLDL) [איור זה הוא לא ממש בקנה מידה -. ההבדל "האמיתי" הוא עוד יותר בולט]
  2. ככלל (עם יוצאים מן הכלל פתולוגיים), כשחלקיקים עוברים מלהיות גדולים יותר לקטנים יותר, התוכן היחסי של טריגליצרידים (TG) יורד בזמן שהתוכן היחסי של חלבון עולה, ומכאן השינוי בצפיפות.
  3. מסת הכולסטרול בפועל היא הגדולה ביותר בחלקיקי LDL.
  4. בכל ליפופרוטאין ספציפי יש ליבה  בהרכב שונה- כלומר היחס של TG לעומת הכולסטרול האסטרי משתנה.  בחלקיקים של VLDL יש 5 פעמים יותר TG מאשר  CE ואילו בחלקיק של LDL בדרך כלל יש פי 4 או יותר CE מאשר TG (כלומר, יחס> 4: 1).  ב- HDL  יש 90-95% CE ו< 10% TG בליבה.
  5. ליפופרוטאינים מובילי TG הם כילומיקרונים מהמעי ו-VLDLs מהכבד.

נשימה עמוקה. כל אחד תוהה מדוע נושא זה אינו מכוסה בבית הספר לרפואה? אני חושב שאני יכול לומר באופן שמרני ש- 95% עד 99% מהרופאים לא יודעים מה שרק כרגע למדתם – לא בגלל שהם לא "חכמים", אלא משום שנושא זה פשוט אינו מכוסה בבית הספר לרפואה, והקצב שבו התחום מתפתח הינו מהיר מדי עבור רוב הרופאים למעקב.

מדוע ריכוז הכולסטרול עולה וריכוז הטריגליצרידים יורד ככל שליפופרוטאינים עוברים מגדול לקטן יותר?

הכבד מייצא VLDL, שהוא הליפופרוטאין הגדול ביותר לאחר כילומיקרונים (המשמשים כדי לקבל טריגליצרידים לשרירים ותאי שומן וכולסטרול מהמעי אל הכבד) חלקיקי VLDL "משילים" מעצמם טריגליצרידים בצורה של חומצות שומן חופשיות ומתכווצים כשהם גם משחררים פוספוליפידים על פני השטח. ברגע שמגיע לגודל מסוים או ציפה הם נקראים "שריד VLDL" ובסופו של דבר IDL. חלק (אם כי לא כולם) של חלקיקי IDL עוברים תהליכי ליפוליזה וצמצום בגודל והופכים לחלקיקי LDL המפורסמים (או ידועים לשמצה). עם זאת, רוב חלקיקי IDL בעצם פונו על ידי קולטני LDL בכבד ואינם הופכים לחלקיקי LDL.

לאורך כל התהליך הזה, החלקיקים הגדולים יותר "שופכים" פוספוליפידים וחומצות שומן ובכך הופכים לעשירים בכולסטרול.  חלקיק LDL מהווה רכב המשלוח האולטימטיבי של כולסטרול בחזרה אל הכבד בתהליך הנקרא "מסלול כולסטרול חוזר לא ישיר." עם זאת, בנסיבות מסוימות LDL יחדור ויוביל את הכולסטרול לדפנות העורקים. זה בדיוק מה שאנחנו לא רוצים שיקרה. (סליחה לכולם על ההדגש הנועז – אני יודע שחלק מכם אולי נרדם עד עכשיו, אבל אני לא רוצה שאף אחד יחמיץ את שורת המחץ) כי כמעט כל התאים מסוגלים לסנתז מחדש את כל הכולסטרול שהם צריכים, ואז ל- LDL אין צורך למעשה לספק כולסטרול לתאים.

הנקודה החשובה האחרונה שאני רוצה לציין על שינוע כולסטרול היא שזה הולך לשני הכיוונים. חלקיקי ליפופרוטאין נושאים טריגליצרידים וכולסטרול מהמעיים והכבד לפריפריה (שרירים ותאי שומן) בשביל אנרגיה, תחזוקת התא, ותפקודים אחרים כמו יצירת סטרואידים ("steroidogenic" – זוכרים את האיור מהשבוע שעבר שהראה מולקולת כולסטרול ומולקולת סטרואידים). מבחינה הסטורית תהליך זה שבו כולסטרול חוזר לכבד נחשב היה שמתבצע רק על ידי ה- HDL של וזכה לכינוי 'שינוע חוזר של כולסטרול' או  reverse cholesterol transport, or RCT(תצטרכו להירשם – ללא תשלום – לlecturepad.org כדי להיכנס ללינק האחרון, והוא בהחלט שווה את הזמן).

המושג RCT הוא מיושן כי היום ידוע לנו כבר ש LDL למעשה מבצע את רוב RCT. בעוד שחלקיק HDL הוא חלק חיוני ממסלול RCT המורכב, עובדה ידועה פחות היא שליפופרוטאינים apoB (כלומר, LDL ואחיהם) הם אלה המשנעים את רובו של הכולסטרול בחזרה אל הכבד. במילים אחרות, הליפופרוטאין "הרע" , LDL, עושה יותר ניקוי (כלומר, לוקח כולסטרול בחזרה אל הכבד) מאשר הליפופרוטאין "הטוב", HDL!

הבעיה, כפי שנדון בהמשך, היא ש-LDL בעצם עושה גם דברים רעים, מדי – זורק את הכולסטרול לדפנות העורקים.

כולסטרול סחר

הבה נחבר הכל יחד לסיכום כיצד כולסטרול נע בגוף שלנו

  1. הכולסטרול וטריגליצרידים אינם מסיסים בפלזמה (כלומר, לא יכולים להתמוסס במים) ועל כן נחשבים הידרופוביים.
  2. בכדי להגיע לכל מקום בגוף שלנו, למשל מהכבד לעורקים הכליליים, הם צריכים להיות משונעים על ידי כלי תחבורה ("ספינה") מיוחד עטוף חלבון הנקרא ליפופרוטאין.
  3. "ספינות" אלה, הנקראות ליפופרוטאינים, עוזבות את הכבד ועוברות תהליך הבשלה, ובדרך משילות הרבה ממטען הטריגליצרידים שלהם בצורת חומצות שומן חופשיות, וכך נעשות קטנות יותר ועשירות יותר בכולסטרול.
  4. חלבונים מיוחדים, אפופרוטאינים, משחקים תפקיד חשוב בשינוע ליפופרוטאינים בתוך הגוף ומקלים על האינטראקציה שלהם עם תאים אחרים. החשובים מבינהם הוא בסיווג apoB, ששייכים אליו VLDL, IDL, וחלקיקי LDL, וסיווג –apoA-I, ששייכים אליו חלקיקי HDL.
  5. שינוע כולסטרול  מתרחש בשני הכיוונים, לעבר הפריפריה ובחזרה אל הכבד.
  6. תפקידם העיקרי של חלקיקי apoB הוא אנרגיית שינוע (טריגליצרידים) לשרירים ופוספוליפידים לכל התאים. הכולסטרול שלהם משונע בחזרה אל הכבד.  חלקיקי  apoA-I משנעים כולסטרול לרקמות השומן, תאי השומן(איבר אחסון כולסטרול אסטרי) ורקמות לייצור סטרואידים, ובסופו של דבר בחזרה אל הכבד, מעיים, או רקמה סטרואיגנית.
  7. כל הליפופרוטאינים הם חלק מהמערכת העברת השומנים ועובדים בהרמוניה יחד ביעילות לשינוע שומנים. כפי שאתם בוודאי מתחילים להעריך, דפוס השינוע הוא מורכב ביותר וליפופרוטאינים משנים בקביעות את שומני הליבה ופני שטח שלהם. זוהי אחת הסיבות לכך שמדידת כמות כולסטרול הנמצא בתוך מיני ליפופרוטאין שונים היא בנסיבות רבות כל כך מטעה, כפי שנמשיך לדון בהמשך בסדרה זו.

זה היה קצת מסובך, אז בואו נעצור כאן. בשבוע הבא נדון כיצד למדוד בפועל את רמות הכולסטרול. במילים אחרות, אם אתם מסתכלים על הנהר, עם כל הספינות הצפות שבו נושאות את המטען שלהם, איך נמדוד את כמות המטען בתוך הספינות? יתר על כן, האם זה הדבר החשוב ביותר שיש למדוד? באופן אירוני, יותר קל למדוד את המטען באוניות, אבל יותר חשוב לדעת את מספר הספינות בנהר. אבל עכשיו אני מקדים את המאוחר.

נ.ב. יום הולדת שמח אבא (עכשיו אני אדע אם אתה קורא את הבלוג שלי!)

לחלק ג' לחץ כאן.

מודעות פרסומת

2 תגובות

להשאיר תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת גוגל פלוס

אתה מגיב באמצעות חשבון Google+ שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

מתחבר ל-%s